Familiaire belasting voor ovariumcarcinoom: beleid

Jaarlijks wordt in Nederland bij 1100 vrouwen ovariumcarcinoom vastgesteld en overlijden ongeveer 900 vrouwen aan de gevolgen van deze ziekte (bron: Integrale Kankercentra; www.ikcnet.nl). Van de gynaecologische maligniteiten vormt het ovariumcarcinoom de meest voorkomende doodsoorzaak. Gebruik van de orale anticonceptiepil en zwangerschappen verlagen de kans op ovariumcarcinoom. Hierbij geldt de vuistregel ‘hoe minder doorgemaakte ovulaties, des te kleiner de kans op ovariumcarcinoom’.

Eén van de belangrijkste risicofactoren voor ovariumcarcinoom is het familiair voorkomen ervan.1 Het populatierisico op ovariumcarcinoom is 1,4%. Dit risico neemt toe indien er meer familieleden zijn met ovariumcarcinoom. Indien een vrouw draagster is van een kiembaanmutatie in 1 van de 2 borstkankergenen (BRCA) is het cumulatief risico op ovariumcarcinoom beduidend hoger, namelijk 30-60% bij BRCA1-mutatiedraagsters en 5-20% bij BRCA2-mutatiedraagsters.2-4 De gemiddelde leeftijd waarop dit carcinoom optreedt in geval van een BRCA1-mutatie is ongeveer 50 jaar, terwijl dat in de algemene bevolking rond de 60 jaar ligt.4 Dit betreft maligne epitheliale tumoren van ovarium of tuba, meestal van het sereuze type. Zogenaamde ‘niet-epitheliale’ ovariumcarcinomen, bordeline-tumoren en mucineuze ovariumcarcinomen zijn zeer waarschijnlijk niet geassocieerd met BRCA1- en BRCA2-mutaties.1,5

Een ovariumcarcinoom wordt vaak in een laat stadium vastgesteld doordat er geen vroege symptomen zijn en tot op heden adequate mogelijkheden voor screening ontbreken. Onze kennis is beperkt over het risico op ovariumcarcinoom bij vrouwen met een ovariumcarcinoom in de familie, zonder dat er bij DNA-onderzoek in de familie een BRCA-mutatie is aangetoond.

In dit artikel beschrijven wij een voorstel voor de counseling en begeleiding van deze families voor wat betreft het verhoogde of mogelijk verhoogde risico op ovariumcarcinoom en het toepassen van screening en preventieve bilaterale salpingo-oöforectomie (pBSO).

Bij wie dient DNA-onderzoek te worden verricht?

De behandelend specialist van een patiënt met een ovariumcarcinoom dient altijd een volledige familieanamnese af te nemen gericht op het vóórkomen van carcinomen van ovarium, mamma, colon en endometrium. De indicaties voor verwijzing naar een klinisch geneticus voor erfelijkheidsadvies over ovariumcarcinoom worden vermeld in tabel 1 en zijn ook te vinden op www.oncoline.nl. Er kan vanzelfsprekend altijd worden overlegd met de klinisch geneticus als er twijfel is of aan de criteria wordt voldaan.

Bij het erfelijkheidsonderzoek zal de klinisch geneticus de in de familie voorgekomen ovariumcarcinomen zoveel mogelijk histologisch proberen te bevestigen en nagaan of er sprake is van een epitheliaal type. De familieanamnese is soms minder duidelijk wanneer het gezin klein is of wanneer er relatief weinig vrouwen in een familie aanwezig zijn.

Preventie van ovariumcarcinoom bij een draagster van een BRCA-mutatie

Bilaterale salpingo-oöforectomie Het advies aan draagsters van een BRCA-mutatie luidt om bij voltooide kinderwens rond de leeftijd van 35-40 jaar (BRCA1-mutatie) en 40-45 jaar (BRCA2-mutatie) een pBSO te laten verrichten omdat dit voor het ovariumcarcinoom de enige bewezen nuttige risicoreducerende maatregel is.6 De afgelopen jaren is namelijk gebleken dat jaarlijkse screening op ovariumcarcinoom met behulp van een combinatie van gynaecologisch onderzoek, transvaginaal echo-onderzoek en de tumormarker CA-125 niet leidt tot een vroege opsporing van het ovariumcarcinoom.7

Na een pBSO blijft er een klein risico op primair peritoneaal carcinoom bestaan, waarvoor geen preventieve ingreep mogelijk is en waarvoor de patiënt dus verder niet gecontroleerd hoeft te worden.8 Hoewel we de term ‘ovariumcarcinoom’ gebruiken, kan de maligniteit ook ontstaan vanuit de tubae of het peritoneum. Het is daarom van belang de preventieve resectie niet te beperken tot een ovariëctomie, maar de tubae mee te verwijderen.

Deze pBSO kan meestal laparoscopisch in dagbehandeling worden uitgevoerd. Het risico op bloedingen, blaas- en darmletsel is bij deze ingreep klein. De kans dat een primaire laparotomie dan wel een conversie naar een open ingreep nodig is, doet zich vooral voor bij overgewicht en voorgaande buikoperaties.9 Nauwkeurig pathologisch onderzoek van preventief verwijderde ovaria en tubae is geïndiceerd om occulte maligniteiten of premaligniteiten vast te stellen die bij 2-10% van de patiënten gevonden worden.8

Na pBSO wordt hormonale substitutie geadviseerd tot de leeftijd van 45-50 jaar, mits er geen contra-indicaties zijn, zoals mammacarcinoom in het verleden. Het is bekend dat de levensverwachting negatief beïnvloed wordt indien op jonge leeftijd de hormonale stimulatie wegvalt.10 Er is dan een verhoogde kans op hart- en vaataandoeningen, en ook op osteoporose en dementie.10 Op dit moment zijn er nog geen onderzoeksgegevens beschikbaar over het langdurig gebruik van hormonale substitutie bij deze groep vrouwen.

pBSO ook op hogere leeftijd De leeftijdsgrenzen voor een pBSO zijn gekozen op basis van de epidemiologische gegevens over het vóórkomen van ovariumcarcinoom bij draagsters van een BRCA-mutatie, en de klachten en risico’s die een vroege menopauze met zich meebrengt.11 Een bijkomend voordeel van een pBSO in de premenopauzale levensfase, is verlaging van het risico op een mammacarcinoom, ook bij gebruik van hormonale substitutie.12,13 Minder duidelijk is de bovengrens: tot welke leeftijd moet geadviseerd worden om nog een pBSO uit te voeren? Uit een recente studie naar de penetrantie van ziekte bij vrouwen met een BRCA1/BRCA2-mutatie bleek dat de cumulatieve incidentie van ovariumcarcinoom op de leeftijd van 70 jaar bij BRCA1-mutatiedraagsters 59% (95%-BI: 54-64) was en bij BRCA2-mutatiedraagsters 35% (95%-BI: 25-44).4 Voor ovariumcarcinoom was de stijging van de incidentie in de zevende decade bij BRCA1-mutatiedraagsters 17%, en voor BRCA2-mutatiedraagsters nog 15%. Op hogere leeftijd is bij een BRCA-mutatiedraagster dus nog steeds een pBSO geïndiceerd.

Geen jaarlijkse ovariële screening meer Tot het moment van pBSO worden de meeste vrouwen met een BRCA-mutatie nog jaarlijks gescreend, hoewel onderzoek niet heeft aangetoond dat ovariumcarcinoom in een vroeger stadium kan worden opgespoord.7 Derhalve kan worden overwogen om met de jaarlijkse ovariële screening te stoppen; de nadruk zal dan vooral liggen op het begeleiden van de draagsters van een BRCA-mutatie bij de besluitvorming en timing van de pBSO, het gebruik van hormonale substitutie en psychosociale consequenties. Nader onderzoek moet uitwijzen of de gynaecoloog het geschiktst is om deze patiëntengroep te counselen en te begeleiden in de periode rondom de pBSO. Begeleiding door een maatschappelijk werkster of nurse practioner in nauwe samenwerking met een gynaecoloog lijkt een goede optie.

Preventie van ovariumcarcinoom bij een familiaire belasting zonder BRCA-mutatie

In tegenstelling tot de situatie bij draagsters van een BRCA-mutatie is er minder duidelijkheid over het cumulatief risico op ovariumcarcinoom bij vrouwen met een familiaire belasting waarbij het DNA-onderzoek heeft laten zien dat er geen sprake is van een BRCA1-of BRCA2-mutatie. Familiaire belasting kan verschillende situaties betreffen, die hierna worden beschreven.

Families met mammacarcinoom en bij 1 persoon ovariumcarcinoom, en families met geïsoleerd ovariumcarcinoom zonder BRCA1- of BRCA2-mutatie Wanneer met de huidige technieken geen BRCA-mutatie wordt gevonden, is de kans erg klein dat er toch een BRCA1- of BRCA2-mutatie aanwezig is. Dat blijkt uit een studie waarbij met ‘array comparative genomic hybridization’ bij 98% van de mammatumoren van vrouwen zonder aangetoonde BRCA1-mutatie geen aanwijzing is gevonden voor het ontstaan van de tumor als gevolg van een mutatie in BRCA1.14 Omdat er daarnaast steeds minder aanwijzingen zijn voor het bestaan van een derde BRCA-gen dat zowel het risico op mamma- als op ovariumcarcinoom verhoogt, lijkt het logisch om in families met mammacarcinoom en ovariumcarcinoom zonder aangetoonde BRCA1- of BRCA2-mutatie het risico op beide maligniteiten apart te berekenen.15

Berekening van het risico op ovariumcarcinoom bij 1 naast familielid met ovariumcarcinoom kan analoog aan het risico op mammacarcinoom worden gedaan, gebaseerd op de gegevens van onder andere Stratton et al.16 Het relatieve risico op ovariumcarcinoom voor een 1e-graadsverwant van een persoon met ovariumcarcinoom is, ongeacht de aanwezigheid van een BRCA-mutatie, 2,6-3,1 maal hoger dan het bevolkingsrisico. Indien uit deze groep de patiënten met een BRCA-mutatie worden verwijderd, is het relatief risico uiteraard lager, namelijk 1,9 (tabel 2).16-20 Deze relatieve risico’s geven aan dat het cumulatieve risico op ovariumcarcinoom voor families met mammacarcinoom en bij 1 persoon ovariumcarcinoom, en voor families met geïsoleerd ovariumcarcinoom zonder aangetoonde BRCA-mutatie beduidend minder dan 10% is, bij het reeds genoemde populatierisico van 1,4%. Dit risico wordt in het algemeen te laag geacht om een pBSO te adviseren.

Naast literatuurgegevens kunnen er bij uitzondering andere factoren zijn die meespelen in de besluitvorming tot een pBSO, zoals in families waar weinig vrouwen vóórkomen, een familiaire belasting via vaderszijde, onvolledigheid van gegevens uit de familie (zodat bewijs ontbreekt) en de wens van de patiënte. Wij benadrukken dat het de plicht en de uitdaging moet zijn van klinisch genetici en gynaecologen om patiënten optimaal voor te lichten over de op basis van de literatuur ingeschatte risico’s op ovariumcarcinoom en de voor- en nadelen van de preventieve ingreep, zodat de keuze weloverwogen kan worden gemaakt. Omdat in deze families het risico op ovariumcarcinoom niet of slechts gering verhoogd is, adviseren wij terughoudend te zijn ten aanzien van het uitvoeren van een pBSO.

Families met 2 of meer personen met ovariumcarcinoom zonder BRCA-mutatie Bij ruim 50% van de families waarin 2 of meer patiënten met ovariumcarcinoom vóórkomen, worden geen mutaties in de BRCA-genen gevonden.21,22 De genetische oorzaak voor het verhoogde ovariumcarcinoomrisico in deze families is vooralsnog onbekend.21 Epidemiologische studies laten zien dat het relatieve risico voor vrouwen met een 1e-graads- en daarnaast één of meer 1e- en/of 2e-graadsverwanten met epitheliaal ovariumcarcinoom 7-24 maal hoger is dan het bevolkingsrisico (zie tabel 2).16-20 Dit betekent een cumulatief risico op ovariumcarcinoom van > 10%. Er is dan een duidelijke indicatie voor pBSO. Indien er geen mammacarcinoom voorkomt in de naaste familie wordt aan deze groep vrouwen geen aanbeveling gedaan voor mammacarcinoomscreening buiten het bevolkingsonderzoek.

Families met alleen mammacarcinoom zonder BRCA-mutatie Er is geen verhoogd risico op ovariumcarcinoom in families met mammacarcinoom maar zonder ovariumcarcinoom, mits mutatieanalyse van BRCA1 en BRCA2 is verricht en geen mutatie is aangetoond.23

Families met ovariumcarcinoom en aanwijzingen voor een ander tumorsyndroom Slechts zelden is er sprake van een ander soort erfelijke kanker, waarbij het ovariumcarcinoom wordt verklaard, bijvoorbeeld door het lynchsyndroom (< 3%). Naast ovariumcarcinoom omvat het lynchsyndroom de erfelijke vorm van coloncarcinoom en endometriumcarcinoom. Het lynchsyndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in één van de mismatch-repairgenen MLH1, MSH2, PMS2, MSH6 en EPCAM. Er is reden voor diagnostiek op het lynchsyndroom indien naast ovariumcarcinoom bij patiënte en haar naaste familieleden ook andere maligniteiten passend bij lynchsyndroom voorkomen. Het gaat dan onder andere om coloncarcinoom en endometriumcarcinoom op jonge leeftijd.24 De kans om gedurende het leven ovariumcarcinoom te ontwikkelen bij een mutatie in 1 van de mismatch-repairgenen varieert tussen 4-12%.25

Een recente studie laat zien dat de prognose van vrouwen met een ovariumcarcinoom bij het lynchsyndroom duidelijk beter is dan bij vrouwen met ovariumcarcinoom op basis van een BRCA1- of BRCA2-mutatie. Het cumulatief risico om te overlijden aan een lynchsyndroom-gerelateerd ovariumcarcinoom wordt geschat op 2%.25 Wanneer een preventieve operatie alleen tot doel heeft sterfte aan een maligniteit te voorkomen, kan men overwegen de indicatie voor pBSO bij patiënten met een mutatie in MLH1, MSH2, PMS2, MSH6 of EPCAM te beperken tot situaties waarin om een andere reden een buikoperatie plaatsvindt, zoals een uterusextirpatie of een operatie in verband met een colorectaal carcinoom. Gebaseerd op de medische voorgeschiedenis of de familieanamnese kan er reden zijn voor DNA-onderzoek op andere zeer zeldzame tumorsyndromen die gepaard gaan met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom, zoals peutz-jegherssyndroom.

Conclusies

• Bij een familiaire belasting voor ovariumcarcinoom is een goede familieanamnese door een klinisch geneticus, met waar mogelijk histologische bevestiging van deze tumoren, essentieel voor het bepalen van het te volgen beleid ter preventie van dit carcinoom. Een positieve familieanamnese voor mamma- en/of ovariumcarcinoom is daarom meestal een indicatie voor verwijzing voor erfelijkheidsadvies.

• Indien een vrouw draagster is van een BRCA1- of BRCA2-mutatie is het advies een pBSO rond de leeftijd van 40 jaar te laten verrichten met nadien hormonale substitutie tot de leeftijd van 45-50 jaar, met uitzondering van vrouwen die reeds een mammacarcinoom hebben gehad.

• Er is beperkte literatuur over het risico op ovariumcarcinoom in families waarin geen BRCA-mutatie voorkomt. Ons voorstel is om bij vrouwen met ten minste 2 naaste verwanten met een epitheliaal ovariumcarcinoom , ook indien geen BRCA-mutatie in de familie voorkomt, een pBSO te verrichten (figuur 2).

• Voor de preventie of vroegdetectie van ovariumcarcinoom is jaarlijkse gynaecologische screening niet effectief gebleken en deze screening wordt daarom niet meer geadviseerd.

Leerpunten

• Ovariumscreening met transvaginaal echoscopisch onderzoek en de tumormarker Ca125 is niet effectief.

• Preventieve adnexextirpatie is bewezen effectief ter preventie van ovariumcarcinoom bij draagsters van een BRCA-mutatie.

• Premenopauzale adnexextirpatie bij een draagster van een BRCA-mutatie verlaagt ook het risico op mammacarcinoom.

• Vrouwen jonger dan 45 jaar en zonder eerder mammacarcinoom krijgen, na een preventieve adnexextirpatie, het advies om tot 45-50 jaar hormonale substitutie te gebruiken.

• Ons voorstel is om bij patiënten met ten minste 2 (en dus niet bij 1) naaste verwanten met een epitheliaal ovariumcarcinoom, en geen BRCA-mutatie in de familie, een preventieve adnexextirpatie te adviseren.