Ernstige psychische bijwerkingen bij kinderen door gebruik van hoge doseringen deptropine

Amsterdam, juli 1992,

Naar aanleiding van het artikel van Stricker, Prins en Schilte (1992;1362-5), waarin zij opperen dat het werkelijke aantal gevallen van psychische problemen bij kinderen door deptropine-gebruik groter is dan het genoemde aantal van 16 over een periode van 6 jaar, wil ik u berichten over een meisje van 5 jaar oud die ik in mei van dit jaar op de polikliniek Kindergeneeskunde zag. Abusievelijk kreeg zij binnen 10 uur 3 maal een gift deptropine (in totaal 0,07 mg/kg lichaamsgewicht), hetgeen voor haar broertje was voorgeschreven. Zij begon 2 uur na de laatste gift te hallucineren. Voorheen had zij nooit deptropine gebruikt en nooit gehallucineerd. Binnen 24 uur na staken van de toediening van deptropine waren de hallucinaties volledig verdwenen. Gezien het feit dat het hier om een bekende bijwerking van deptropine ging, is melding aan het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen achterwege gelaten. Dat het werkelijke aantal gevallen van psychische problemen bij kinderen door deptropine-gebruik groter is dan de gemelde 16 gevallen over een periode van 6 jaar lijkt mij waarschijnlijk.

Amsterdam, juli 1992,

Het artikel van Stricker et al. is van praktisch belang, maar noopt tot enkele vragen (1992;1362-5).

De genoemde bijwerkingen van deptropine zijn al lang bekend als bijwerkingen van atropine. Dient men ook deze bekende bijwerkingen aan het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen te melden? Is het verkeerd dat na te laten?

Bij de prescriptie van medicijnen dient men op bijwerkingen bedacht te zijn. Ziet men die, dan kan men lager doseren of stoppen en zoeken naar een werkbaar alternatief. Waarom werden deze niet genoemd? Bij het indicatiegebied CARA heeft men als alternatief oraal oxyfenonium en per inhalatie ipratropium als poeder, spray of te vernevelen oplossing.

Orale anticholinergica remmen hypersecretie en obstructie in de neus. Dit is gunstig voor jonge zuigelingen, die moeilijk drinken bij een verstopte neus. Waarom is er geen afweging van voor- en nadelen gemaakt? Een klein voordeel van deptropine is de lage prijs.

Onder de bijwerkingen van deptropine (en atropine) wordt niet slaperigheid genoemd, een bijwerking van antihistaminica. Deptropine is een anticholinergicum, al staat het al jaren in het Farmacotherapeutisch Kompas verkeerd ingedeeld onder de antihistaminica. Patiënt B kreeg deptropine tegen voedselallergie: als vermeend antihistaminicum? Antihistaminica zijn onder de leeftijd van circa 1 jaar minder geschikt door een ongunstige relatie met wiegedood (zie ook het GHI Bulletin over wiegedood, van maart 1992).

Bèta-2-sympathicomimetica, vooral – maar niet uitsluitend – bij oraal gebruik, en theofylline kunnen ook centrale opwinding geven. Sommigen van de kinderen gebruikten ook deze middelen. Is ‘synergisme van bijwerkingen’ denkbaar? Zou weglaten van die middelen bij aanhouden van de deptropinebehandeling verdwijning van de ernstige bijwerkingen hebben kunnen geven? In de praktijk krijgt men nl. die indruk.

In 6 jaar worden 15 kinderen gemeld met ernstige – niet levensbedreigende – psychische reacties op gebruikelijke doseringen deptropine. Op grond daarvan en een inschatting dat het wel veel meer voor zal komen, bevelen Stricker et al. in feite aan het gebruik te beperken of te staken. Dit advies heeft meer zin, indien het gegeven wordt tegen de achtergrond van het totale Nederlandse gebruik van deptropine. Zijn er geen mogelijkheden dit na te gaan? Anders mist deze waarschuwing nuancering.

Rijswijk, september 1992,

Wij danken collega Griffioen voor zijn reactie. De creatieve scala van vragen die hij naar aanleiding van ons artikel over deptropine en psychische reacties stelt, is ongeveer als volgt samen te vatten: 1. Welke bijwerkingen moeten er nu eigenlijk gemeld worden?; 2. Waarom wordt in het artikel niet op de voor- en de nadelen van deptropine en alternatieven ingegaan?; 3. Kan de overige medicatie het beeld niet verklaren?; 4. Hoe vaak komt het nu eigenlijk voor en is de waarschuwing niet te ongenuanceerd gesteld? Wij beantwoorden deze vragen kort.

Ad 1. Het melden van vermoedelijke bijwerkingen is vrijwillig. Er bestaat voor artsen en apothekers noch een wettelijke verplichting, noch een andere dwang tot melden. Ervaring in het buitenland heeft geleerd dat het verplichten van melden niet tot een substantiële verbetering van meldgedrag leidt. Onzes inziens echter behoort het melden van een onbekende mogelijke bijwerking – of een bijwerking die niet in de produktinformatie staat – tot de professionele beroepsuitoefening. Zowel de voorschrijver als de verstrekker van een geneesmiddel draagt een belangrijke verantwoordelijkheid bij het tijdig signaleren van onbekende effecten. Het doorgeven van vermoedens dienaangaande aan één centraal punt heeft als voordeel dat ook onbekende bijwerkingen met een lage incidentie vroegtijdig ontdekt kunnen worden, en iedereen kan er gratis met zijn vragen terecht. In de afgelopen jaren zijn op deze wijze veel van dergelijke bijwerkingen aan het licht gekomen, dankzij de alertheid van veel van onze collegae. Blijkens onze meldingen waren deze effecten van deptropine onvoldoende bekend. Ze stonden noch in de bijsluiter, noch in de handboeken. Het was daarom belangrijk om deze waarnemingen onder de aandacht van de Nederlandse arts te brengen, mede gezien het feit dat de bijwerking in betrekkelijk korte tijd meerdere keren gemeld werd vanuit verschillende regio's in het land.

Ad 2. Het was niet de bedoeling van het artikel om alle vooren nadelen van deptropine en alternatieven te belichten. Een dergelijk artikel stond reeds eerder in dit tijdschrift.1

Ad 3. Terwijl de overige medicatie werd doorgebruikt, herstelden de patiënten na beëindiging van het gebruik van deptropine. Zoals wij reeds in ons artikel weergaven, waren er meerdere argumenten om een causaal verband tussen de psychische reacties en het gebruik van deptropine zeer waarschijnlijk te maken.

Ad 4. In ons artikel stelden wij slechts dat het best mogelijk is dat bij kinderen soms hogere doseringen dan 0,03 mg&sol;kg&sol;dag noodzakelijk zijn bij de behandeling maar dat, gezien de bijwerkingen en het empirische karakter van de toepassing van de hoge dosering, een wetenschappelijke onderbouwing hiervan zeer gewenst is. Bij afwezigheid hiervan valt aan te bevelen om de consensus van kinderlongartsen te volgen.2 Bij jonge kinderen (< 1,5 jaar) is inhalatie of verneveling veelal nog moeilijk en omslachtig. Bij deze leeftijdscategorie wordt deptropine nogal eens gebruikt in een startdosering van 0,06 mg&sol;kg.2 Wij konden ons niet aan de indruk onttrekken dat deze dosering bij oudere kinderen al als startdosering gebruikt wordt, waarbij de door ons genoemde psychische bijwerkingen zouden kunnen optreden. Een individuele gevoeligheid of afwijkende farmacokinetiek speelt hierbij wellicht een rol.

Brunssum, augustus 1992,

Graag willen wij reageren op het artikel van Stricker et al. over deptropine, waarin geconcludeerd wordt dat voor deptropine de dosering van 0,03 mg&sol;kg&sol;dag zo weinig mogelijk dient te worden overschreden.

Een eerste kanttekening willen wij plaatsen bij de leeftijdsopbouw van de groep patiënten bij wie de psychische stoornissen zijn geconstateerd. Moderne astmatherapie bestaat, waar mogelijk, uit inhalatiemiddelen die vanaf het derde tot vierde levensjaar toepasbaar zijn. Bovendien wordt het hypersecretoire beeld, de typische indicatie voor deptropine, vanaf het derde tot vierde jaar veel mindere frequent gezien. Bij allergische aandoeningen is deptropine niet meer de eerste keus, wegens zijn (bij)werkingenprofiel. Daarom mag men betwijfelen of deptropine bij 8 van de 15 patiënten, te weten patiënten E, G, H, J, K, L, M en P, de juiste keuze is geweest. Patiënt Q kan niet in de beschouwing worden meegenomen. Een ander therapeutisch beleid zou dus al een halvering van het aantal gemelde gevallen tot gevolg hebben gehad.

Op de tweede plaats willen wij een poging doen om een kosten-batenanalyse in gezondheidskundig opzicht op te stellen. Hiertoe willen wij een schatting maken van de relatieve kans op beschreven bijwerking, uitgaande van het hier beschreven therapiebeleid.

Op 1 januari 1991 waren er in Nederland 947.416 kinderen in de leeftijd van 0-4 jaar volgens het CBS, dit nemen wij als gemiddelde voor de jaren 1986-1992. Uit de literatuur is bekend dat ongeveer 1&percnt; van de 0-4-jarige kinderen bekend is als CARA-patiëntje, van wie op basis van de pathofysiologie aannemelijk is dat het grootste deel met deptropine behandeld wordt, in cijfers ongeveer 9000 CARA-patiëntjes. Omdat er nog 7 kinderen resteren met bijwerkingen in de door Stricker et al. bekeken 6 jaar, zijn er dus 7 kinderen op 9000 x 6 wegens astma bekende en adequaat behandelde kinderen per jaar, die een bijwerking zullen tonen. Dit betekent dat om bij ongeveer 1 kind per jaar de bedoelde bijwerking te voorkomen circa 9000 kinderen het risico van onderbehandeling lopen. Eventuele gevolgen hiervan zijn slapeloze nachten voor het kortademige en angstige kind, en verontruste ouders. Ook bestaat er een risico van achterblijvende psychosociale ontwikkeling, nog afgezien van de nadelige gevolgen van een eventuele ziekenhuisopname. Het lijkt ons zeer de vraag of het reëel is genoemde nadelen in een grote groep kinderen te accepteren, teneinde een betrekkelijk zeldzame, snel voorbijgaande bijwerking te voorkomen.

De strekking van het artikel zou naar ons oordeel een waarschuwing voor de kans op de beschreven bijwerkingen moeten zijn en niet het algemene advies om de dagdosering te verlagen van 0,06 mg&sol;kg naar 0,03 mg&sol;kg.

Rijswijk, september 1992,

Ook collegae Vaessen en Koopmans danken wij voor hun bijdrage aan de discussie over deptropine. Wij zijn het echter volstrekt oneens met de berekeningen in het laatste gedeelte van hun brief. Gemakshalve gaan zij ervan uit dat alle gevallen herkend, èn alle herkende gevallen gemeld worden. Wat dit laatste betreft: een recent onderzoek toonde dat zelfs van een ernstige bijwerking zoals anafylactische shock minder dan 4&percnt; gemeld werd.1 Aangezien minder ernstige bijwerkingen vaak nog slechter gemeld worden, zou men evengoed het aantal gemelde gevallen met 25 of zelfs meer kunnen vermenigvuldigen. Wij zijn terughoudend met dit soort calculaties, omdat deze een speculatief karakter dragen. Daarom hebben wij geen enkele uitspraak over de frequentie van de bijwerking gedaan.

Het belangrijkste oogmerk van ons artikel was om de medicus practicus op de hoogte te brengen van deze bijwerking, zodat hij desgewenst zijn therapiebeleid kan bijstellen.