Eigentijdse interpretatie van longfunctiegegevens

Inleiding

Spirometrisch onderzoek is van groot belang bij verschillende gezondheidsvraagstukken. Hierbij valt te denken aan het diagnosticeren van luchtwegobstructie, het beoordelen van de ernst van luchtwegobstructie en van bronchiale hyperreactiviteit, het bepalen van het effect van bronchusverwijders, en het beoordelen van de gebruikelijke ontwikkeling van de longen en luchtwegen. De referentiewaarden van de longfunctie-indices variëren met de lengte, de leeftijd, het geslacht en de etnische groep van de onderzochte persoon. Op basis daarvan zijn meer dan 300 sets voorspellingsformules gepubliceerd. Deze verschillen op belangrijke punten van elkaar en zijn nationaal gebonden.

In Nederland worden voor blanke volwassenen meestal de voorspelde waarden van de Europese Gemeenschap voor Kolen en Staal (EGKS) en de European Respiratory Society (ERS) gebruikt,1 voor blanke kinderen en adolescenten van 6-17 jaar die volgens Zapletal.2 Deze referentiewaarden sluiten slecht op elkaar aan, wat leidt tot belangrijke discontinuïteiten bij de overgang van adolescentie naar volwassenheid.3

Bij de interpretatie van meetresultaten wordt in het algemeen aangehouden dat de ondergrens van het normale bereik ligt bij 80% van de voorspelde waarde, een grens die wetenschappelijk noch klinisch valide is. Hiervan is gezegd: ‘Nowhere else in medicine is such a naive view taken of the limit of normal.’4 Grote internationale organisaties van longartsen adviseren om de ondergrens te definiëren als het 5e percentiel (P₅) van waarnemingen in een gezonde referentiepopulatie;1,5-9 dit komt overeen met een gemeten waarde die 1,64 maal de standaarddeviatie lager is dan de voorspelde waarde, aangeduid met een z-waarde van -1,64.

Onlangs zijn nieuwe referentiewaarden voor de spirometrie gepubliceerd door het Global Lung Function Initiative (GLI). Deze waarden zijn afgeleid van 74.187 gezonde niet-rokers, gelden voor mensen van 3-97 jaar uit 5 etnische groepen en worden gesteund door 6 grote internationale organisaties van pulmonologen.7 Dit biedt het perspectief dat zij mondiaal zullen worden gebruikt, zodat de interpretatie van meetgegevens niet langer afhangt van waar het onderzoek is verricht.

In dit onderzoek wilden wij exploreren wat de overgang naar de nieuwe referentiewaarden betekent voor de interpretatie van longfunctiegegevens in de dagelijkse praktijk.

Patiënten en methode

Wij beschikten over routinematig verkregen gegevens van alle longfunctieonderzoeken verricht in het Erasmus Medisch Centrum in de periode 1 januari 2000-4 september 2013. De longfunctieparameters waren geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV₁) en geforceerde vitale capaciteit (FVC). Het betrof 112.919 gegevens vóór en soms na inhalatie met de bronchusverwijder salbutamol; de dosering voor kinderen was 100 µg 4 dd en voor volwassenen 100 µg 4 dd of 8 dd. Redenen om longfunctiegegevens buiten beschouwing te laten waren: het ontbreken van een vermoedelijke diagnose (n = 25.072), geen gegevens na bronchusverwijding (n = 69.633), en als spirometrisch onderzoek was aangevraagd voor researchprojecten, voor pre-operatief onderzoek, voor referentiewaardenonderzoek, voor patiënten met neurologische, hematologische, oncologische aandoeningen, met transplantaties, met maligniteiten, met een pneumonectomie of met andere aandoeningen waarbij de onderzoekvraag niet direct op een longaandoening wees (n = 12.549). Ook werden gegevens buiten beschouwing gelaten van 25 metingen waarbij grote discrepanties tussen de resultaten vóór en na bronchusverwijding bleken te berusten op onvolledige in- en uitademing.

Per persoon ouder dan 6 jaar werd ten slotte het 1e onderzoek geselecteerd dat was verricht vóór en na bronchusverwijding, zodat elke persoon slechts 1 maal in het uiteindelijke bestand voorkwam (n = 5665). In de dagelijkse praktijk worden de voorspelde waarden van de EGKS/ERS geëxtrapoleerd boven het geldige bereik van 18-70 jaar en daarom werden ouderen niet uitgesloten. Het overblijvende bestand omvatte 1012 patiënten van 6-17 jaar (47,1% meisjes) en 4653 volwassenen (18-91 jaar, 48,6% vrouwen). Op grond van de indicatiestelling voor longfunctieonderzoek werden de patiënten in 9 groepen onderverdeeld (tabel).

Statistische analyse

De analyses werden uitgevoerd met het statistisch pakket R versie 3.0.1 (R Foundation, www.r-project.org). Voorspelde waarden en z-scores werden berekend volgens de EGKS/ERS,1 volgens Zapletal,2 en met software beschikbaar gesteld door het GLI (www.lungfunction.org/files/InstallGLI2012_DataConversion.EXE). Luchtwegobstructie werd gedefinieerd als een FEV₁/FVC-ratio < P₅, wat overeenkomt met een z-score < -1,64.1,5-7 Een lage FVC werd gedefinieerd als een FEV₁/FVC-ratio > 0,85 en een FVC z-score < -1,64.6 De z-score is een getal dat aangeeft hoeveel standaarddeviaties een meetresultaat van de voorspelde waarde verschilt. De prevalentie van luchtwegobstructie werd ook beoordeeld volgens de richtlijn van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), waarvoor geldt dat de FEV₁/FVC-ratio < 0,70.10

Resultaten

In de hele patiëntengroep nam na inhalatie van de bronchusverwijder de FEV₁ toe met 105 ml (3,4% van de voorspelde waarde), de FVC met 77 ml (2,0% voorspeld) en de FEV₁/FVC-ratio met 0,017 (2,0% voorspeld). Reversibele luchtwegobstructie werd naar verhouding vaker gevonden bij patiënten die waren verwezen wegens vermoedelijke astma en bronchiale hyperreactiviteit (zie de tabel). Voor de totale groepen volwassenen en kinderen gold dat alle verschillen in de prevalentie van luchtwegobstructie bij gebruik van verschillende voorspellingsformules vóór en na bronchusverwijding, en ook de effecten van de bronchusverwijding, statistisch zeer significant waren (χ²-toets, p < 0,0001). De beperkte verschillen waren het meest uitgesproken bij jonge volwassenen (figuur 1).

Er waren grote leeftijdsgebonden verschillen in de prevalentie van luchtwegobstructie bij toepassing van de GOLD-richtlijn vergeleken met het criterium dat de FEV₁/FVC-ratio lager moet zijn dan P₅ (figuur 2). Vóór het 45e jaar was er gemiddeld 13,6% onderschatting van de prevalentie van luchtwegobstructie na bronchusverwijding, boven die leeftijd was er 34,0% overschatting. Het beeld was ongewijzigd als het GOLD-criterium werd uitgebreid met FEV₁ < 80% van de voorspelde waarde (GOLD-graad 2 en hoger). Aan de GOLD-definitie van irreversibele luchtwegobstructie voldeed 21% van de volwassen astmapatiënten (zie de tabel).

De overgang van de voorspelde waarden van de EGKS/ERS naar die van de GLI leidde tot het vaker vinden van een lage FVC (vóór bronchusverwijding 4,4% volgens GLI en 2,8% volgens de EGKS, na bronchusverwijding respectievelijk 3,5 en 2,9%), met name bij jonge volwassenen (figuur 3). Dit kwam doordat de voorspelde waarde voor de FVC volgens de EGKS beduidend lager was en bij jonge volwassenen de voorspelde FEV₁/FVC-ratio ongeveer 0,85 was. De voorspelde waarden van Zapletal sloten slecht aan op die voor volwassenen; dit is getoond voor de FEV₁ en FVC voor jongens (figuur 4). De voorspelde waarden voor FEV₁, FVC en de FEV₁/FVC-ratio van de EGKS/ERS waren systematisch lager dan die volgens de GLI; dit is te zien voor de FEV₁ en FVC bij mannen in figuur 4.

Beschouwing

De voornaamste bevinding van ons onderzoek was dat de overgang van de in Nederland grootschalig gebruikte referentiewaarden van Zapletal en de Europese Gemeenschap voor Kolen en Staal/European Respiratory Society naar die van het Global Lung Function Initiative tot verschuivingen in de prevalentie van spirometrisch vastgestelde luchtwegobstructie leidt als de diagnose wordt gebaseerd op een FEV₁/FVC-ratio onder P₅.

Hierbij kunnen enkele kanttekeningen worden gemaakt. De indeling van patiënten in diagnostische categorieën was gebaseerd op indicaties voor longfunctieonderzoek en is dus in principe onnauwkeurig. Dat stond het trekken van globale conclusies echter niet in de weg, omdat deze niet zijn gebaseerd op de diagnose maar op spirometrische patronen. Discrepanties worden veroorzaakt doordat gemeten waarden vaak dicht bij de ondergrens zitten; bij de klinische diagnostiek wordt andere informatie meegewogen, zodat verschuivingen in de beoordeling van een patiënt in de praktijk beperkt zullen zijn.

Daarentegen verschilden de voorspelde waarden voor het geforceerd expiratoir volume in 1 s en de geforceerde vitale capaciteit van de EGKS/ERS voor het merendeel van het leeftijdsbereik sterk van die volgens het GLI (zie figuur 4). Daarom zal een te kleine vitale capaciteit zonder tekenen van luchtwegobstructie wat vaker worden gevonden bij de overgang naar de GLI-referentiewaarden dan voorheen (zie figuur 3). Vooral bij ouderen en jonge kinderen dient bij het vinden van dit patroon in de eerste plaats te worden nagegaan of de vitale capaciteitsmanoeuvre wel optimaal is uitgevoerd. Uiteraard is bij klinische verschijnselen van een restrictieve longaandoening bevestiging hiervan door bepaling van de totale longcapaciteit op zijn plaats. Een te kleine vitale capaciteit duidt in een tweedelijnspopulatie bij minder dan 50% van de patiënten op pathologische afwijkingen met longrestrictie (dat wil zeggen: te kleine totale longcapaciteit);11-13 in de huisartsenpraktijk is de prevalentie van longrestrictie nog veel lager en zal dat percentage ook veel kleiner zijn.

Voordelen van de GLI-waarden

Overgaan op de nieuwe voorspelde waarden heeft belangrijke voordelen. Tot nog toe was het onvermijdelijk dat gebruik werd gemaakt van verschillende voorspellingsformules voor kinderen, volwassenen en bejaarden. Het leeftijdsbereik waarvoor zij geldig zijn is beperkt en ze sluiten in het algemeen slecht op elkaar aan (zie figuur 4). Longfunctieonderzoek wordt steeds vaker bij ouderen uitgevoerd en ook bij peuters en kleuters met cystische fibrose, astma, bronchopulmonale dysplasie en andere afwijkingen. Dankzij het GLI kan nu over referentiewaarden worden beschikt die naadloos het bereik van 3-95 jaar overbruggen, afgeleid van in totaal 74.187 metingen wereldwijd en geldig voor verschillende etnische groepen. Omdat de referentiewaarden door 6 grote internationale organisaties van pulmonologen zijn aanvaard vormen ze een internationale standaard. Voor het eerst is er daardoor geen discontinuïteit bij de overgang van het ene naar het andere leeftijdsbereik. Bovendien zal de interpretatie van longfunctiegegevens nationaal en internationaal niet langer variëren met de plaats waar het onderzoek wordt verricht.

In de longgeneeskunde wordt als vuistregel gehanteerd dat de ‘ondergrens van normaal’ samenvalt met 80% van de voorspelde waarde. Bij volwassenen daalt de voorspelde waarde met de leeftijd, maar de spreiding daaromheen verandert nauwelijks. Hierdoor daalt bij het ouder worden de ondergrens van normaal (P₅) naar een steeds lager percentage van de voorspelde waarde (figuur 5). Tijdens de adolescentie valt 80% van de voorspelde waarde vrijwel samen met P₅,7,14 maar bij zeer jonge kinderen en bij volwassenen leidt de vuistregel tot aanzienlijke overschatting van het aantal afwijkende bevindingen (zie figuur 5).4,7,14,15

De behoefte aan een eenvoudige regel voor het diagnosticeren van luchtwegobstructie leidde de GOLD-groep ertoe te postuleren dat sprake is van luchtwegobstructie bij een FEV₁/FVC-ratio < 0,70;16 dit was een afwijking van goed gefundeerde aanbevelingen van de American Thoracic Society (ATS) en European Respiratory Society.1,5,6 Hierop volgde veel kritiek,17 omdat dit criterium leidt tot onderdiagnostiek van luchtwegobstructie bij patiënten jonger dan 45 jaar, en tot zeer aanzienlijke overdiagnostiek boven die leeftijd (zie figuur 2). Vervolgens is aangevoerd dat een FEV₁/FVC-ratio < 0,70 maar boven P₅ toch op longafwijkingen duidt. In longitudinaal onderzoek werd deze veronderstelde relatie met longafwijkingen niet aangetoond; met name waren er, een enkele uitzondering daargelaten,18 geen aanwijzingen voor voortijdig overlijden,19-23 een versnelde daling van FEV₁, ontwikkeling van respiratoire symptomen, toegenomen beroep op gezondheidszorg of afname van de kwaliteit van leven.24-27 Daarentegen was er wel sprake van voortijdig overlijden,19,23 ontwikkeling van respiratoire symptomen,24 en een versnelde daling van FEV_1,25-27 als de FEV₁/FVC-ratio onder P₅ daalde.

Van procent voorspeld naar z-scores

Bovenstaande bevindingen betekenen dat het gebruik van ‘procent voorspelde waarde’ en de arbitrair aangenomen ondergrens voor de FEV₁/FVC-ratio van 0,70 tot belangrijke beoordelingsfouten leidt, vooral bij ouderen.4,14,15,17,19-21,24-27 Conform adviezen van de ERS en de ATS,1,5-9 worden deze fouten vermeden door gebruik te maken van de ondergrens van normaal.19-21,23-27 In de dagelijkse praktijk is het handiger om gebruik te maken van de z-score, die reeds de basis vormt voor de beoordeling van groei en botdichtheid.28,29

De z-score geeft bij normaal verdeelde grootheden, zoals bij de voorspelde waarden van het GLI,7 aan hoeveel standaarddeviaties uit een gezonde populatie de gemeten waarde verschilt van de voorspelde normale waarde (figuur 6). Als ondergrens van het referentie-interval kiezen wij P₅ (z-score: -1,64), als bovengrens P₉₅ (z-score: +1,64). Dit zijn gemakkelijk te onthouden getallen die het referentie-interval markeren dat 90% van een gezonde populatie omvat (zie figuur 6). Referentie-intervallen zijn ook de hoeksteen voor beoordeling van klinisch-chemische gegevens. Een voordeel van z-scores is dat zij onafhankelijk zijn van leeftijd, lengte, geslacht en etnische groep. Zo betekent een z-score van bijvoorbeeld -3 bij een blanke vrouw en een zwarte man dat hun longfunctiewaarde op vergelijkbare wijze afwijkt van die van een vergelijkbare groep gezonde mensen; daarentegen betekent een FEV₁ 70% van voorspeld bij een 20-jarige een waarde ver onder het normale bereik, maar bij een 85-jarige binnen het normale bereik (zie figuur 5).1,7,14,15

FEV₁ uitgedrukt in procent voorspeld wordt internationaal aanbevolen voor de classificatie van de ernst van luchtwegobstructie.6 Door het ontbreken van een leeftijdsbias is de z-score in principe geschikter,30 maar deze is nog niet in protocollen verwerkt. Het gebruik van de z-score voor een prognose ‘quoad vitam’ kent dezelfde beperkingen als procent voorspeld. Immers, beide indices geven aan hoeveel een meting verschilt van een gemiddelde waarde bij een gezond persoon. Voor de kans op overlijden is echter doorslaggevend hoe dicht de longfunctie ligt bij een waarde die niet met het leven verenigbaar is. Grosso modo ligt die grens vanaf middelbare leeftijd bij een FEV₁ van 500 ml bij mannen en van 400 ml bij vrouwen.31 Bij de klinische evaluatie dient daarom naast de z-score de ventilatoire reserve in beschouwing te worden genomen.

Conclusie

Door invoering van de referentiewaarden van het Global Lung Function Initiative komen voor het eerst referentie-intervallen beschikbaar die zijn ontleend aan een grote steekproef uit de wereldbevolking. Deze verbinden naadloos het leeftijdsbereik van 3-95 jaar en zijn geldig voor verschillende etnische groepen. Het loslaten van ondergrenzen gebaseerd op een percentage van de voorspelde waarde en van een vaste ondergrens voor de FEV₁/FVC-ratio van 70% ten gunste van vervanging door P₅ is in lijn met de beste praktijken in de geneeskunde, in de literatuur klinisch gevalideerd, en in de praktijk eenvoudig toe te passen. Door de meeste spirometerfabrikanten zijn de voorspelde waarden van het GLI in hun software geïmplementeerd (www.lungfunction.org/manufacturers.html).

Leerpunten

• De huidige voorspelde waarden voor longfunctiegegevens passen niet meer bij gezonde referentiepopulaties en sluiten voor verschillende leeftijdsbereiken slecht op elkaar aan.

• Het gebruik van een percentage van de voorspelde waarde en het diagnosticeren van luchtwegobstructie op basis van een vaste ondergrens voor de ratio van het geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV₁) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC) leidt momenteel tot belangrijke beoordelingsfouten.

• Nieuwe internationaal gevalideerde referentiewaarden voor spirometrie zijn nu beschikbaar voor het leeftijdsbereik van 3-95 jaar en voor 5 etnische groepen.

• De nieuwe referentiewaarden voor spirometrie zorgen voor een valide interpretatie van spirometrische gegevens, onafhankelijk van lengte, leeftijd, geslacht en etnische groep.