Een valkuil in de behandeling van hypothyreoïdie

Dames en Heren,

De incidentie van hypothyreoïdie in de huisartsenpraktijk is 120-170 per 100.000 patiënten per jaar.1 Patiënten met deze schildklierfunctiestoornis kunnen door zowel huisartsen als internisten worden behandeld. De behandeling bestaat voornamelijk uit substitutietherapie met levothyroxine. Wanneer de behoefte van een patiënt aan levothyroxine enorm toeneemt, is het de vraag waardoor dit wordt veroorzaakt. In deze klinische les beschrijven we een mogelijke valkuil in de behandeling van patiënten met hypothyreoïdie.

Patiënt A, een 45-jarige man, komt op de polikliniek Interne Geneeskunde voor een reguliere controle van zijn hypothyreoïdie. Het blijkt dat zijn dosering levothyroxine in de loop van de tijd steeds verder moet worden verhoogd. De voorgeschiedenis van patiënt vermeldt vitiligo, migraine en een huidtransplantatie na een verbranding.

Initieel was de TSH-concentratie van patiënt > 100 mU/l (referentiewaarde: 0,25-3,10) met een concentratie van vrij thyroxine (T₄) van 4,0 pmol/l (referentiewaarde: 7,2-14,0). Hij kreeg toen een behandeling met levothyroxine 125 μg 1 dd. Vanwege de positieve bepaling van thyreoperoxidase-antistoffen en vanwege zijn vitiligo was er bij hem waarschijnlijk sprake van een auto-immuunthyreoïditis.

Binnen 7 maanden na het begin van de behandeling is de levothyroxinedosering van patiënt 550 μg 1 dd. Hierbij zijn de TSH-waarden rond de 7 mU/l en de concentraties van vrij T₄ rond de 15 pmol/l. Wanneer we met de anamnese proberen om achter de oorzaak van zijn verhoogde levothyroxinebehoefte te komen, geeft patiënt aan dat hij geen diarree heeft, geen antacida of andere medicatie gebruikt, en therapietrouw is. Wel heeft hij sinds 1 jaar dikkere onderbenen en is hij circa 10 kg aangekomen. Ook bemerkt hij sinds een maand schuimende urine. Klinisch zijn er geen tekenen van hartfalen. De combinatie van deze symptomen doet ons een nieraandoening vermoeden.

De uitslag van een urinesediment is positief voor eiwitten, zonder aanwijzingen voor bacteriurie. Een kwantitatieve bepaling van de 24-uursurine toont forse proteïnurie (14,44 g per 24 h), passend bij het nefrotisch syndroom. Daarop verrichten we een nierbiopt, dat focale segmentale glomerulosclerose toont.

We behandelen patiënt volgens de richtlijn van de Nederlandse Federatie voor Nefrologie met prednison 60 mg 1 dd, een ACE-remmer en zoutbeperking.2 Hierop verdwijnen de symptomen na 3 tot 4 weken. Na 4 maanden gebruikt patiënt levothyroxine in een dosering van 200 μg 1 dd (tabel 1).

Patiënt B, een 79-jarige man, wordt door de huisarts naar de nefroloog verwezen vanwege proteïnurie. Zijn voorgeschiedenis vermeldt essentiële hypertensie, benigne prostaathyperplasie en een rechterbundeltakblok. Een kwantitatieve bepaling van de 24-uursurine toont een hoeveelheid eiwit van > 3,5 g per 24 h. Patiënt is in het afgelopen jaar bijna 10 kg aangekomen. De huisarts had 8 maanden geleden hypothyreoïdie bij hem geconstateerd, nadat hij had aangegeven toenemend vermoeidheid te zijn. Zijn TSH-waarde was toen verhoogd (94 mU/l), met een verlaagde concentratie van vrij T₄ (6,2 pmol/l). Patiënt kreeg daarop levothyroxine 300 μg 1 dd.

Bij lichamelijk onderzoek zien we een niet-zieke man met fors oedeem aan de benen. Om de proteïnurie nader te analyseren verrichten we een nierbiopt. Bij histopathologisch onderzoek wordt focale glomerulosclerose geconstateerd.

We behandelen patiënt conform de richtlijn met prednison 60 mg 1 dd.2 Hierdoor verdwijnt na 3 weken het oedeem en kan in de loop van 3 maanden de levothyroxinedosering worden afgebouwd naar 125 μg 1 dd. De TSH-waarde van patiënt daalt hierbij naar 1,5 mU/l (tabel 2).

Beschouwing

Beide patiënten met hypothyreoïdie hadden hoge doseringen schildklierhormoonsuppletie nodig. Zo’n hogere levothyroxinebehoefte kan verschillende oorzaken hebben. Er kan gedacht worden aan therapieontrouw, malabsorptie of medicatie-interacties, zoals het gelijktijdige gebruik van antacida, ijzerzouten of anticonceptiva (tabel 3).3

Bij onze patiënten was er echter sprake van oedeem, forse gewichtstoename en proteïnurie; dit zijn symptomen die bij het nefrotisch syndroom passen. Deze uiting van glomerulaire schade kan ook een verhoogde levothyroxinebehoefte veroorzaken.

Hypothyreoïdie

Primaire hypothyreoïdie wordt gekenmerkt door een verhoogde TSH-concentratie en een verlaagde serumconcentratie van vrij T₄. De werking van het synthetische thyroïdhormoon levothyroxine is gelijk aan die van de T₄ die in het lichaam voorkomt.3 Het doel van de behandeling van patiënten met hypothyreoïdie is het verminderen van de klachten en het normaliseren van de TSH-waarde.1 De gemiddelde dosis levothyroxine die daarvoor nodig is, is circa 1,6 μg per kg lichaamsgewicht per dag.4 De totale dosis is normaliter 50-175 μg 1 dd. Net als T₄ bindt levothyroxine voor 99% aan plasma-eiwitten, waaronder albumine. De excretie van het medicijn vindt voornamelijk plaats via de nieren.4

Nefrotisch syndroom

Het nefrotisch syndroom is gerelateerd aan een verhoogde permeabiliteit van de glomerulus voor macromoleculen. Hierdoor er is een groot renaal verlies aan albumine en andere transporteiwitten. Het nefrotisch syndroom wordt dan ook gekenmerkt door een combinatie van 4 kernsymptomen: proteïnurie (> 3,5 g per 24 h), perifeer oedeem, hypoalbuminemie en vaak ook hyperlipidemie.5

Er zijn verschillende oorzaken van het nefrotisch syndroom. Bij kinderen ontstaat het vaak door ‘minimal-change’-glomerulopathie. Van de volwassen patiënten met het nefrotisch syndroom heeft ongeveer 30% een systeemziekte, zoals systemische lupus erythematodes, amyloïdose of diabetes mellitus. Bij de overige patiënten wordt het ziektebeeld veroorzaakt door een primaire nefrologische aandoening, zoals focale segmentale glomerulosclerose, membraneuze nefropathie of – net als bij kinderen – minimal-change-nefropathie.5

T₄ is gebonden aan eiwitten die bij patiënten met het nefrotisch syndroom in grote hoeveelheden via de urine worden uitgescheiden. Daardoor kan een verlaging van de totale serumthyroxineconcentratie ontstaan.5-7 Uit metingen blijkt dat de T₄-excretie in de urine hoger is bij patiënten met het nefrotisch syndroom dan bij patiënten zonder proteïnurie.6,7 De meeste patiënten met het nefrotisch syndroom houden echter niet-afwijkende schildklierwaarden door compensatie van de schildklier zelf.8 Bij patiënten met weinig reserve kan er echter hypothyreoïdie ontstaan.9

In het verlengde hiervan geldt dat het nefrotisch syndroom kan zorgen voor een sterke verhoging van de doseringen levothyroxine bij patiënten met primaire hypothyreoïdie.6,7,9 Als deze patiënten worden behandeld voor het nefrotisch syndroom, ontstaat er weer een ongestoorde behoefte aan levothyroxine.6,7,9

Dames en Heren, bij de patiënten uit deze klinische les werd de toegenomen behoefte aan levothyroxine verklaard door het nefrotisch syndroom: grote hoeveelheden eiwitgebonden levothyroxine werden via de urine uitgescheiden. Als een patiënt met hypothyreoïdie veel levothyroxine nodig blijkt te hebben, bijvoorbeeld een verdubbeling van de dosering, moet aan het nefrotisch syndroom worden gedacht. Dit geldt zeker wanneer er tevens andere kenmerken van het nefrotisch syndroom aanwezig zijn, zoals perifeer oedeem. Een urinesediment kan helpen bij het stellen van de diagnose, omdat hiermee eenvoudig proteïnurie kan worden aangetoond.