Samenvatting
Een 37-jarige mannelijke cocaïnegebruiker presenteerde zich met aanhoudende sanguinolente neusobstructieklachten en persisterende pijn na een neusoperatie een jaar eerder. Bij onderzoek werden in de rechter neusholte crustae, granulaties, blootliggend septumkraakbeen alsmede een forse septumdeviatie naar links gezien. Er waren geen andere lichamelijke afwijkingen. Een biopt van het neusslijmvlies toonde een acute necrotiserende ontsteking. In het serologisch onderzoek werden sterk verhoogde titers van antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA) met positieve reacties met proteïnase-3 aangetroffen, die wezen op de ziekte van Wegener. Aanvullend onderzoek toonde tevens een positieve ANCA-reactie met humaneneutrofielenelastase, hetgeen cocaïnegebruik als oorzaak voor de neusafwijkingen waarschijnlijker maakte dan de ziekte van Wegener. De behandeling bestond uit neusspoelingen met fysiologisch zout en kortdurend een neustampon met een hydrocortison-oxytetracycline-polymyxine B-zalf, maar patiënt kreeg uiteindelijk een septumperforatie. Door cocaïne geïnduceerde neusafwijkingen kunnen klachten imiteren passend bij de ziekte van Wegener met bijbehorende serologische ANCA-uitslagen.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2395-9
artikel
Inleiding
Het snuiven van cocaïne kan leiden tot afwijkingen in de neus, die bestaan uit verdikt en ulcererend slijmvlies, en in een later stadium necrose van de aangrenzende benige en kraakbenige structuren. Aangezien de ziekte van Wegener zich als solitaire neusafwijking door soortgelijke afwijkingen kan manifesteren, is de diagnostische differentiatie met afwijkingen als gevolg van het snuiven van cocaïne niet eenvoudig, zeker wanneer de betrokken patiënt ontkent cocaïne te gebruiken.1-5 Deze differentiatie kan soms verder bemoeilijkt worden wanneer antistoffen tegen cytoplastische antigenen van neutrofiele granulocyten (ANCA) worden aangetroffen die de aanwezigheid van de ziekte van Wegener doen vermoeden.6
In dit artikel beschrijven wij de klinische bevindingen bij een cocaïne gebruikende patiënt bij wie serologisch sterk verhoogde ANCA-titers werden gevonden, en bij wie men differentiaaldiagnostisch in eerste instantie dacht aan de ziekte van Wegener.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 37-jarige man, presenteerde zich op de polikliniek Keel-, Neus- en Oorheelkunde met een sinds 4 weken bestaande neusverstopping links en bloederige rinorroe rechts. Conservatieve therapie met fysiologisch zout en antibiotica hadden geen effect op de neusklachten. Patiënt had zijn sinds 10 jaar durende gewoonte om cocaïne te snuiven een maand voor het poliklinisch bezoek gestaakt. Hij bleek een jaar eerder elders aan neuspoliepen te zijn geopereerd, waarbij de wondgenezing gekenmerkt werd door persisterende pijn en slecht genezende wondjes, met name rechts in de neus.
Rhinoscopia anterior toonde een forse septumdeviatie naar links. De rechter neusgang bevatte zeer veel crustae, granulaties en blootliggend kraakbeen van het septum (figuur 1). Overig kno-onderzoek toonde geen afwijkingen.
Omdat patiënt aangaf niet recent cocaïne te hebben gebruikt en hij tevens vermoeidheids- en gewrichtsklachten vermeldde, dachten wij aan een systemische vasculitis, zoals de ziekte van Wegener of sarcoïdose. De eerdere operatieve verwijdering van neuspoliepen kon wijzen op een allergische of chronische rinitis dan wel astma, maar daarvoor waren er geen aanwijzingen, zodat het churg-strausssyndroom niet waarschijnlijk leek.7
Histologisch onderzoek van een biopt uit het vestibulum nasi en de concha inferior rechts toonde een acute necrotiserende ontsteking, zonder aanwijzingen voor een granulomateuze vasculitis (figuur 2). In een ‘periodic acid Schiff’(PAS)-kleuring na toepassing van diastase en een grocott-kleuring werden geen schimmels gevonden; in een gramkleuring werden geen bacteriën aangetroffen en in auramine- en magentakleuringen geen zuurvaste staven. Immuunhistochemisch onderzoek gaf geen bijzondere uitslagen.
Een CT-scan liet meerdere defecten in het benige neusseptum zien en retentie van materiaal in de neusholte rechts (figuur 3).
Bij serologisch onderzoek naar immunologische afwijkingen werd er een fors verhoogde ANCA-immunofluorescentietiter van 1:2048 gevonden met een positieve ANCA-ELISA-reactie op proteïnase-3 (PR3) en een negatieve ANCA-ELISA-reactie op myeloperoxidase (MPO). Deze uitslagen wezen op de ziekte van Wegener. Bij aanvullende diagnostiek van het urinesediment, op een thoraxröntgenfoto, bij echografie van het abdomen, bij radiologisch onderzoek van de knieën en de enkels en bij uitgebreid laboratoriumonderzoek werden geen afwijkingen gevonden.
Bij hernieuwd serologisch onderzoek naar de aanwezigheid van ANCA was de immuunfluorescentietiter 1:320 met een atypisch patroon, dat wil zeggen iedere positieve ANCA die geen c-ANCA is. In de ELISA waren de reacties zeer sterk positief voor antistoffen tegen elastase (humaneneutrofielenelastase(HNE)-ANCA-bepaling). Op basis hiervan werd nasale necrotiserende ontsteking op basis van cocaïneabusus het waarschijnlijkst geacht. Bij revisie van de serologische tests bleken de afgegeven reacties minder positief voor anti-PR3 dan bij de aanvankelijke tests. De anti-MPO-uitslag bleef in beide monsters overtuigend negatief.
Dat de afwijkingen eenzijdig waren, kon verklaard worden door de pre-existente forse septumdeviatie met zeer nauwe luchtweg links, waardoor patiënt de cocaïne voornamelijk via de rechter neusgang tot zich nam.
De behandeling bestond uit neusspoelingen met fysiologisch zout en kortdurend een neustampon met een hydrocortison-oxytetracycline-polymyxine B-zalf. Er ontstond bij patiënt uiteindelijk een septumperforatie. Vanwege het feit dat de conditie van de neus niet verbeterde, rees de verdenking van persisterend cocaïnegebruik, hetgeen bevestigd werd bij urineonderzoek. Patiënt erkende dit later en stelde zich onder psychologische begeleiding. De vermoeidheidsverschijnselen bleken het gevolg te zijn van een polygrafisch vastgesteld obstructief slaapapneusyndroom, waarvoor patiënt beademing met continue positieve luchtwegdruk kreeg.
beschouwing
Bij patiënten die zich presenteren met neusobstructieklachten, rinorroe, epistaxis, crustae in de neus, progressieve schade aan het neusslijmvlies en algehele malaise, zal men differentiaaldiagnostisch een aantal oorzaken moeten overwegen. Hoog in de differentiaaldiagnose staat een auto-immuunziekte. Hierbij denkt men aan de ziekte van Wegener, maar ook aan andere inflammatoire granulomateuze ziekten, zoals sarcoïdose en het churg-strausssyndroom. De ziekte van Wegener heeft een prevalentie van 3:100.000 en wordt gekarakteriseerd door vasculitis van de kleine arteriën, arteriolen en capillairen met necrotiserende granulomateuze laesies van zowel de bovenste als de onderste luchtwegen.8-10 Zonder behandeling is de aandoening fataal, met een overleving van minder dan 1 jaar nadat de diagnose is gesteld. De meeste patiënten (80-90) presenteren zich met symptomen van de bovenste luchtwegen.10 11
Naast auto-immuunziekten kan tuberculose of een schimmelinfectie een soortgelijke presentatie met neusklachten geven.11 12
Dat het snuiven van cocaïne ook progressieve nasale schade van de mucosa en het perichondrium kan veroorzaken, is genoegzaam bekend. Nadat in 1912 voor het eerst melding werd gemaakt van een patiënt met neusafwijkingen door cocaïnegebruik13 zijn er diverse casussen beschreven.1-5 Het schadelijke effect op het neusslijmvlies door gebruik van cocaïne is multifactorieel, waarbij het vasoconstrictieve effect van de drug het belangrijkst is.14 Extra schade aan het neusslijmvlies wordt vaak veroorzaakt door aanwezigheid van toegevoegde producten die met cocaïne worden versneden, zoals glas.
Om bij een patiënt als die uit de beschreven casus te kunnen differentiëren tussen de gevolgen van cocaïnegebruik en de ziekte van Wegener, kan histologisch onderzoek van het neusslijmvlies een bijdrage leveren, aangezien de aanwezigheid van granulomen kenmerkend is voor de ziekte van Wegener. Meestal wordt echter alleen necrose aangetoond. Dit maakt de diagnostische differentiatie tussen cocaïnegeïnduceerde neusafwijkingen en een solitaire presentatie van de ziekte van Wegener vaak moeilijk, zeker wanneer de patiënt het gebruik van cocaïne ontkent.
ANCA-bepalingen
Bepaling van antilichamen in het serum is een veelgebruikt en algemeen aanvaard diagnosticum om auto-immuunvasculitiden, waaronder de ziekte van Wegener, aan te tonen. In 1985 werden antilichamen specifiek gericht tegen ANCA beschreven bij patiënten met de ziekte van Wegener.14 Er zijn twee soorten technieken voor ANCA-bepaling te onderscheiden: de indirecte immuunfluorescentietest en de ELISA. De ELISA is het specifiekst, waarbij PR3 en MPO als de twee relevantste cytoplasmatische antigenen in neutrofielen met een specificiteit voor vasculitis geïdentificeerd zijn.15 16 Ongeveer 90 van de patiënten met actieve, gegeneraliseerde ziekte van Wegener heeft positieve ANCA-titers, waarvan 80-90 positief is voor PR3-ANCA, en de resterende groep positief is voor MPO-ANCA.17 Bij patiënten met beperkte klinische symptomen en een gelokaliseerde ziekte van Wegener zijn de ANCA-titers in 40 van de gevallen fout-negatief.18 Derhalve sluit een negatieve ANCA-uitslag de ziekte van Wegener niet uit.
Aanwezigheid van positieve PR3- of MPO-ANCA-uitslagen wijst op een vasculitis van de kleine vaten. Een structureel en functioneel met PR3 samenhangend antigeen is het reeds genoemde HNE. PR3 en HNE hebben tevens dezelfde genlocatie en aminozuurfrequentie.19 Zo werd bij revisie van serologisch onderzoek de zwak-positieve anti-PR3-activiteit in eerste instantie als ‘positief’ afgegeven, waarschijnlijk als gevolg van de zeer sterke anti-elastaseactiviteit.
Positieve ANCA-uitslagen bij cocaïnegebruikers
In een recente studie onder 25 cocaïnegebruikers werd aangetoond dat de bepaling van HNE-ANCA bij 21 (84) patiënten met cocaïnegeïnduceerde neusafwijkingen positief was, terwijl bij geen van de 118 patiënten met de ziekte van Wegener deze bepaling negatief bleek te zijn.18 In deze studie werden bij alle patiënten 3 methoden gebruikt voor het detecteren van HNE-ANCA: (a) zowel de indirecte immunofluorescentietest met HNE-expressie als (b) de zogenaamde ‘captured’ ELISA detecteerden HNE-ANCA bij 14 van de 25 patiënten (56); (c) de directe ELISA was het sensitiefst, met positieve HNE-ANCA-bevindingen bij 19 van de 25 patiënten. Geen van de gebruikte methoden was in staat alle patiënten met positieve HNE-ANCA-uitslagen te detecteren, en slechts 9 patiënten (36) hadden een positieve reactie bij alle drie de methoden. Dit impliceert dat een negatieve testuitslag voor HNE-ANCA niet van differentiaaldiagnostische waarde is; echter, een positieve HNE-ANCA maakt de aanwezigheid van cocaïnegeïnduceerde neusseptumdestructie waarschijnlijk.
De aanwezigheid van verhoogde ANCA-titers bij patiënten met door cocaïne geïnduceerde neusafwijkingen wordt mogelijk verklaard door een samenhang tussen positieve ANCA-titers en de aanwezigheid van dragerschap voor Staphylococcus aureus, aangezien bij bijna alle cocaïnegebruikers een nasale infectie met S. aureus werd gevonden.20 Vanwege de door de cocaïne geïnduceerde nasale mucosaschade ten gevolge van ischemie dan wel microtraumata zijn deze patiënten vatbaar voor laaggradige S. aureus-infectie. De toxinen van S. aureus zijn, evenals een aantal andere microbiële eiwitten, zogenaamde superantigenen. Deze kunnen waarschijnlijk niet alleen een immuunrespons stimuleren, maar ook een auto-immuunreactie induceren. De toxinen zouden direct dan wel indirect autoreactieve B-cellen activeren om auto-immuunantistoffen, waaronder ANCA’s, te produceren.21
Hoewel de ziekte van Wegener vijftig jaar geleden nog als een fatale ziekte werd beschouwd, wordt tegenwoordig, dankzij medicamenteuze therapie met onder andere methotrexaat en cyclofosfamide, ziekteremissie gerapporteerd bij 90 van de patiënten met een lokale ziektepresentatie.22 23 In de literatuur is therapie voor patiënten met door cocaïne geïnduceerde neusafwijkingen weinig beschreven. Nadat een systemische ziekte is uitgesloten en neusseptumdestructie als gevolg van cocaïnegebruik is bevestigd, is de eerste stap van de behandeling het staken van het cocaïnegebruik. Bij continuering van het cocaïnegebruik zullen de necrose en de weefseldestructie persisteren, en kunnen ook ossale structuren, zoals het palatum durum, worden aangetast, hetgeen chirurgische interventie noodzakelijk maakt.18
conclusie
Door cocaïne geïnduceerde neusklachten en bijpassende afwijkingen kunnen de solitaire ziekte van Wegener zowel klinisch als serologisch imiteren. Wanneer de anamnese, het klinische beeld, de histologische bevindingen en het standaard serologisch onderzoek onvoldoende aanknopingspunten bieden, is een HNE-ANCA-bepaling een belangrijk hulpmiddel voor het stellen van de juiste diagnose.
C.Stegeman, nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, zorgde voor de revisie van de ANCA-bepalingen.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Besamusca FWM, Otten FWA. Destructie van het neusskelet door cocaïne snuiven. Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:331-3.
Talbott JF, Gorti GK, Koch RJ. Midfacial osteomyelitis in a chronic cocaine abuser: a case report. Ear Nose Throat J. 2001;80:738-40,742-3.
Gertner E, Hamlar D. Necrotizing granulomatous vasculitis associated with cocaine use. J Rheumatol. 2002;29:1795-7.
Seyer BA, Grist W, Muller S. Aggressive destructive midfacial lesion from cocaine abuse. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002;94:465-70.
Friedman DR, Wolfsthal SD. Cocaine-induced pseudovasculitis. Mayo Clin Proc. 2005;80:671-3.
Tervaert JW, Stegeman CA. A difficult diagnosis. Lancet. 2004;364:1313-4.
Hellman DB, Stone JH. Arthritis and musculosceletal disorders. In: Tierney jr LM, McPhee SJ, Papadakis MA, editors. Current medical diagnosis and treatment 2003. 42nd ed. San Francisco: McGraw-Hill; 2003. p. 822-3.
Dellaripa PF, Giansiracusa DF, Liu NYN, Strongwater SL. Vasculitis in the Intensive Care Unit. In: Irwin RS, Cerra FB, Rippe JM, editors. Irwin and Rippe’s intensive care medicine. 5th ed. Philadelphia: Lippincott; 2003. p. 2143-5.
Owens WD. Signs and symptoms presented by those addicted to cocaine: observations in a series of twenty-three patients. JAMA. 1912;58:329-30.
McCaffrey TV, McDonald TJ. Sarcoidosis of the nose and paranasal sinuses. Laryngoscope. 1983;93:1281-4.
Hughes RG, Drake-Lee A. Nasal manifestations of the granulomatous disease. Hosp Med. 2001;62:417-21.
Daggett RB, Haghighi P, Terkeltaub RA. Nasal cocaine abuse causing an aggressive midline intranasal and pharyngeal destructive process mimicking midline reticulosis and limited Wegener’s granulomatosis. J Rheumatol. 1990;17:838-40.
Woude FJ van der, Rasmussen N, Lobatto S, Wiik A, Permin H, Es LA van, et al. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener’s granulomatosis. Lancet. 1985;1(8426):425-9.
Hagen EC, Andrassy K, Csernok E, Daha MR, Gaskin G, Gross WL, et al. Development and standardization of solid phase assays for the detection of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). A report on the second phase of an international cooperative study on the standardization of ANCA assays. J Immunol Method. 1996;196:1-15.
Trimarchi M, Gregorini G, Facchetti F, Morassi ML, Manfredini C, Maroldi R, et al. Cocaine-induced midline destructive lesions: clinical, radiographic, histopathologic, and serologic features and their differentiation from Wegener granulomatosis. Medicine (Baltimore). 2001;80:391-404.
Hoffman GS, Specks U. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Arthritis Rheum. 1998;41:1521-37.
Wiesner O, Russell KA, Lee AS, Jenne DE, Trimarchi M, Gregorini G, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies reacting with human neutrophil elastase as a diagnostic marker for cocaine-induced midline destructive lesions but not autoimmune vasculitis. Arthritis Rheum. 2004;50:2954-65.
Trimarchi M, Nicolai P, Lombardi D, Facchetti F, Morassi ML, Maroldi R, et al. Sinonasal osteocartilaginous necrosis in cocaine abusers: experience in 25 patients. Am J Rhinol. 2003;17:33-43.
Jenne DE. Structure of the azurocidin, proteinase 3, and neutrophil elastase genes. Implications for inflammation and vasculitis. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(6 Pt 2):S147-54.
Gittelman PD, Jacobs JB, Lebowitz AS, Tierno PM. Staphylococcus aureus nasal carriage in patients with rhinosinusitis. Laryngoscope. 1991;101(7 Pt 1):733-7.
Tervaert JW, Popa ER, Bos NA. The role of superantigens in vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1999;11:24-33.
Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS. An analysis of forty-two Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum. 1995;38:608-13.
Mubashir E, Ahmed MM, Hayat S, Latif S, Heldmann M, Berney SM. Wegener granulomatosis: a case report and update. South Med J. 2006;99:977-88.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Een patiënt met neusseptumdestructie door cocaïne en antistoffen tegen cytoplasmatische antigenen van neutrofiele granulocyten (ANCA); mogelijke verwarring met de ziekte van Wegener
Amsterdam, oktober 2007,
Graag willen wij enige aanvullende kanttekeningen maken bij het artikel van collega Scheenstra et al. (2007:2395-9). Bij de beschreven patiënt werden geen afwijkingen gevonden bij aanvullend onderzoek (onderzoek van het urinesediment, thoraxröntgenfoto en echografie van het abdomen). Derhalve denken wij dat in de differentiaaldiagnose een ‘beperkte’ vorm van de ziekte van Wegener en niet de klassieke vorm had moeten worden opgenomen. Deze beperkte vorm van de ziekte van Wegener uit zich met name in de bovenste luchtwegen; ongeveer een kwart van de patiënten met de ziekte van Wegener heeft deze vorm. Wij hebben eerder ook 5 patiënten (4 mannen en 1 vrouw, in de leeftijdcategorie 29-36 jaar) beschreven met een neusseptumdestructie als gevolg van het gebruik van cocaïne, bij wie ook antistoffen tegen cytoplasmatische antigenen van neutrofiele granulocyten (ANCA) aanwezig waren.1 2 Er waren 2 patiënten met een cytoplasmatisch patroon (c-ANCA) en proteïnase-3(PR3)-specificiteit, en 3 patiënten met perinucleaire aankleuring (p-ANCA) van wie er 2 een specificiteit voor PR3 hadden, en 1 een atypisch patroon had.1 2 Bij 2 van de 5 patiënten was er tevens een defect van het harde palatum. Bij deze 5 patiënten werd aanvankelijk gedacht aan de beperkte vorm van de ziekte van Wegener, omdat de ziekte beperkt bleef tot de bovenste luchtwegen. Eén van deze patiënten is inmiddels overleden aan de gevolgen van persisterend cocaïnegebruik gecompliceerd door een lokale bloeding.2 Hiermee komt het aantal in Nederland beschreven patiënten met cocaïnegeassocieerde neusseptumdestructie op 6.
In tegenstelling tot bij de eerder door ons beschreven 5 patiënten, die allen drager waren van Staphylococcus aureus, zijn bij de door Scheenstra et al. beschreven patiënt in de gramkleuring geen bacteriën aangetroffen. Zoals de auteurs in hun artikel aangeven, zou het dragerschap voor S. aureus als bron van superantigenen een potentiële trigger kunnen zijn voor het ontstaan van antistoffen. Bijna alle cocaïnegebruikers zijn drager van S. aureus. Daarom is het opmerkelijk dat bij de beschreven patiënt in een gramkleuring geen bacteriën werden aangetroffen. Aangezien polymorfismen van het glucocorticoïdreceptorgen in verband worden gebracht met nasaal dragerschap van S. aureus, hebben wij ons afgevraagd of het mogelijk is dat de beschreven patiënt geen drager was van S. aureus, door homozygotie voor exon 9-β-polymorfisme in het glucocorticoïdreceptorgen.3
Bij de ziekte van Wegener hangt chronisch S. aureus-dragerschap samen met een hoge recidiefkans.4 Wellicht is de afwezigheid van S. aureus-dragerschap bij de beschreven patiënt gunstig voor de prognose. Voor één van onze patiënten leidde de combinatie van persisterend cocaïnegebruik, S. aureus-dragerschap en de aanwezigheid van ANCA in ieder geval tot de dood.
Rowshani AT, Schot LJ, Berge IJ ten. c-ANCA as a serological pitfall. Lancet. 2004;363:782.
Simsek S, Vries XH de, Jol JAD, Spoelstra-de Man AME, Nanayakkara PWB, Smulders YM, et al. Sino-nasal bony and cartilaginous destruction associated with cocaine abuse, S. aureus and antineutrophil cytoplasmic antibodies. Neth J Med. 2006;64:248-51.
Akker EL den, Nouwen JL, Melles DC, Rossum EF van, Koper JW, Uitterlinden AG, et al. Staphylococcus aureus nasal carriage is associated with glucocorticoid receptor gene polymorphisms. J Infect Dis. 2006;194:814-8.
Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, Jong PE de, Kallenberg CG. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med. 1994;120:12-7.
Een patiënt met neusseptumdestructie door cocaïne en antistoffen tegen cytoplasmatische antigenen van neutrofiele granulocyten (ANCA); mogelijke verwarring met de ziekte van Wegener
Den Haag, november 2007,
Wij danken de collega’s Simsek en Rowshani voor hun reactie. In tegenstelling tot hen, hebben wij bij onze patiënt geen S. aureus-dragerschap kunnen aantonen. Indien de theorie klopt dat de ANCA-positiviteit samenhangt met S. aureus-dragerschap, zou dit kunnen betekenen dat de door ons beschreven patiënt ofwel een intermitterende drager is, of dat er sprake is van een ‘sampling error’. Aangezien onze patiënt zich uit de controle heeft terugtrokken, is herhaling van de kweken niet mogelijk.
Simsek en Rowshani suggereren dat er bij onze patiënt mogelijk GG-homozygotie is voor exon 9-β van het glucocorticoïdreceptorgen, hetgeen dientengevolge resulteert in de afwezigheid van dragerschap voor S. aureus. Deze gedachte weerlegt naar ons idee dan de eerdere hypothese dat er een oorzakelijk verband bestaat tussen dit S. aureus-dragerschap en de ANCA-positiviteit.