Eczeem van de tepel: kanker of niet?

Dames en Heren,

In 1874 beschreef sir James Paget voor het eerst een zeldzame vorm van borstkanker bij een patiënte bij wie hij een jaar eerder reeds een eczemateuze verandering van de tepel had bemerkt.1 Pagets ziekte van de tepel heeft, mits vroeg gediagnosticeerd en behandeld, een zeer goede prognose. Toch wordt de eenvoudig te herkennen afwijking helaas in de dagelijkse praktijk vaak laat opgemerkt. De gemiddelde vertraging tussen het verschijnen van de eerste evidente symptomen en het stellen van de uiteindelijke diagnose bedraagt nog steeds ongeveer 6 maanden. Die ontstaat zowel ten gevolge van verontachtzaming door de patiënten zelf als van de geconsulteerde artsen.2 Aan de hand van de volgende 3 ziektegeschiedenissen willen wij de diagnostiek en behandeling van patiënten met ‘tepeleczeem’ nader toelichten.

Patiënt A, een vrouw van 41 jaar, bezocht de polikliniek Chirurgie na verwijzing door de dermatoloog. Zij had de huidarts bezocht wegens een jeukende tepel rechts en een zich ter plaatse ontwikkelende roodheid met lichte schilfering.

De dermatoloog had een ponsbiopsie verricht, waarbij de histologische uitslag luidde: ‘ziekte van Paget van de tepel’. Voorts werd bij aanvullend lichamelijk onderzoek naast de genoemde huidafwijking een palpabele tumor met een diameter van 1,5 cm gevoeld, die direct en centraal achter de tepel was gelegen. In de oksel konden geen lymfomen worden gepalpeerd. Mammografie toonde een verdacht maligne stervormige afwijking met een diameter van 1,2 cm achter de tepel. De chirurg verrichtte een naaldbiopsie; de pathologieuitslag voor het biopt luidde: ‘invasief ductaal carcinoom’. Er volgde een gemodificeerde radicale mastectomie volgens Maddden. Histologisch onderzoek van het gehele preparaat toonde naast de genoemde Paget-afwijking een invasief ductaal carcinoom met een diameter van 13 mm, met in de omgeving componenten van het ductaal carcinoma in situ van het comedotype. Alle onderzochte okselklieren waren negatief. Postoperatieve stadiëring van de tumorziekte luidde: pT1N0M0. Bij deze premenopauzale patiënte was derhalve geen nabehandeling noodzakelijk. Tot op heden, 8 jaar na de oorspronkelijke ingreep, zijn er geen aanwijzingen voor locoregionaal recidief of metastasen op afstand.

Patiënt B, een 56-jarige postmenopauzale vrouw, had al ruim anderhalf jaar last van een steeds terugkerende jeukende uitslag van de linker tepel. Zij was inmiddels al met diverse lokale preparaten door de huisarts behandeld, evenwel steeds zonder blijvend resultaat. Uiteindelijk werd zij verwezen naar de dermatoloog, die bij lichamelijk onderzoek naast de genoemde afwijkingen geen andere afwijkingen vond, in het bijzonder geen palpabele tumor in de verder goed te onderzoeken mamma. Er werd een biopt genomen; de pathologische diagnose voor het biopt luidde: ‘typische ziekte van Paget van de tepel’. Hierna werd patiënte naar de chirurg verwezen. Aanvullend mammografisch onderzoek toonde een iets verdikte tepelhuid met centraal hierachter een klein gebied met microcalcificaties. Er waren geen radiologisch verdachte afwijkingen passend bij een invasieve haard.

Na bespreking van de behandelopties (beperkte excisie plus radiotherapie of ablatio mammae, al of niet met primaire reconstructie) koos patiënte voor een ablatio mammae. Histologisch onderzoek van het operatiepreparaat toonde naast de reeds bekende typische Paget-cellen een beperkt gebied achter de tepel met haarden van ductaal carcinoma in situ, zowel van het comedotype als van het cribriforme type, zonder aanwijzingen voor een invasieve component. De postoperatieve stadiëring luidde derhalve: pTisN0M0.

Patiënte heeft nu, ruim anderhalf jaar na de operatie, geen klachten.

Patiënt C, een 46-jarige premenopauzale vrouw, had sinds kort een jeukende afwijking aan de linker mamma. De huisarts had 2 maanden vóór verwijzing naar de chirurg al mammografie laten verrichten, waarbij geen afwijkingen werden gezien. Bij lichamelijk onderzoek bleek er een fors schilferend eczeem te bestaan, zowel van de tepel zelf als van de areola. Voorts was de linker mamma groter dan de rechter, echter zonder palpabele afwijkingen. Omdat de ziekte van Paget werd vermoed, verrichtte de chirurg biopsie van zowel tepel als areola. De uitslag van de patholoog luidde: ‘chronische eczematoïde dermatitis’. Hierna vond verwijzing naar de dermatoloog plaats, die patiënte behandelde met een corticosteroïdcrème (klasse II). Het tepeleczeem verdween binnen 3 weken volledig.

Mammaire ziekte van Paget

De gerapporteerde frequentie van de mammaire ziekte van Paget varieert van 0,7 tot 4 van alle mammacarcinomen.23 De aandoening wordt histologisch gekenmerkt door karakteristieke grote cellen met helder cytoplasma en prominente irregulaire kernen, die soms in het mitosestadium verkeren. Deze typische Paget-cellen zijn van epidermale origine en ontwikkelen zich verder in de epidermis van de tepel.2 Over de precieze herkomst van deze cellen bestaat nog steeds discussie. Er bestaan twee theorieën.23 De eerste is het epidermotrofische concept: Paget-cellen zouden van origine maligne ductale cellen zijn die langs de basaalmembraan migreren tot in de epidermis van de tepel. Dit proces zou worden bevorderd door chemotactische factoren uitgescheiden door de keratinocyten van de epidermis.4 De tweede theorie gaat uit van een in-situtransformatie van primitieve pluripotente stamcellen tot Paget-cellen. Hoewel enkele casuïstische mededelingen argumenten geven voor de tweede theorie,5 ondersteunen de op immunohistiochemie berustende onderzoeken de epidermotrofische theorie.46

Hoe het ook zij, de ziekte van Paget van de tepel gaat altijd gepaard met de aanwezigheid van cellen met kenmerken van ductaal in-situcarcinoom, die zich ofwel beperken tot de kleine ductuli direct achter de tepel ofwel meer uitgebreid voorkomen in de retroareolaire regio. Indien de ductale cellen de epitheliale basaalmembraan invaderen, ontstaat er een invasief ductaal carcinoom en dus in principe vroeg of laat een palpabele en (of) radiologisch detecteerbare afwijking.

Het vroegste symptoom van een zich ontwikkelende Paget-afwijking is het ontstaan van een klein gebied met oedeem van de tepel met crustae, dat regelmatig vochtig wordt; vaak gaat dit gepaard met jeuk of een prikkend, branderig gevoel. Soms is er een sereuze of bloedige afscheiding uit de tepel. Dit is het stadium waarin de diagnose zeker gesteld zou moeten worden. Indien dit niet gebeurt, ontwikkelt het ziekteproces zich verder, hoewel tijdelijke verbeteringen van de toestand dankzij of ondanks behandelingen wel kunnen voorkomen. In de volgende fase worden tepel, areola en later ook de huid van de borst rood, crusteus en vochtig (figuur 1). Er is een scherpe afgrenzing, waarbij vaak een deel van de areola gespaard is. Tenslotte kan de tepel gedestrueerd raken.236

Differentiaaldiagnose

In de differentiaaldiagnose van de ziekte van Paget hoort in de eerste plaats eczeem van de tepel (constitutioneel eczeem of contacteczeem), dat vaak bilateraal voorkomt, een meer wisselend beloop heeft en niet zo scherp is afgegrensd (figuur 2). Voorts dient er onderscheiden te worden tussen superficieel carcinoma basocellulare, ziekte van Bowen, maligne melanoom met oppervlakkige verspreiding (‘superficial spreading’-melanoom), subareolaire ductale papillomatose en ductectasie.23

Overigens zijn er ook extramammaire varianten met dezelfde klinische en histopathologische kenmerken als de ziekte van Paget beschreven. Deze nog zeldzamere afwijkingen worden veelal gezien in gebieden waar de huid rijk is aan apocriene zweetklieren. Ze zijn aangetoond in diverse regio's: vulva, perianale gebied, bovenbenen, scrotum, penis, lies, oksel, maar ook in uitwendige gehoorgang, ooglid, tong, navel en billen.78

Op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek van de mamma kan al een goed onderscheid worden gemaakt tussen de typische ziekte van Paget en een lokaal eczeem (zie figuur 1 en 2). De mammaire ziekte van Paget ontstaat obligaat in de tepel alleen en heeft een traag beloop. Pas in een zeer laat stadium wordt ook de areola erbij betrokken. Het eczeem ontstaat veelal in zeer korte tijd, in het bijzonder in de areola en leidt niet tot destructie van de tepel.

Behandeling

De behandeling van de ziekte van Paget van de tepel hangt af van het al of niet aanwezig zijn van een palpabele afwijking; die komt overigens bij ongeveer 50 van de patiënten voor.9 De aanwezigheid van een palpabele massa, zeker als deze ook röntgenologisch suspect is, betekent praktisch altijd de aanwezigheid van een invasief carcinoom. Geadviseerd wordt dit laatste met naaldbiopsie of vriescoupeonderzoek histologisch te bevestigen.

Derhalve wordt de ziekte van Paget van de tepel met een palpabele massa, dus bij vermoeden van een invasief carcinoom, behandeld zoals elk ander invasief mammacarcinoom. Bij voorkeur gebeurt dit door een mamma-amputatie, inclusief okselklierdissectie. Indien de grootte van de gehele afwijking dit toelaat, valt een mammasparende operatie te overwegen. De ziekte van Paget waarbij men geen invasieve component vermoedt, kan op verscheidene manieren worden behandeld. Indien chirurgisch 100 curatie nagestreefd wordt, gaat de voorkeur uit naar een ablatio mammae. Waarschijnlijk betekent dit evenwel overbehandeling, omdat bij een substantieel aantal van deze patiënten slechts een in-situcarcinoom in een beperkt gebied bestaat. Derhalve zou men kunnen overwegen om in deze situaties een mammasparende chirurgische ingreep te verrichten naar analogie van wat men doet bij de overige vormen van in-situcarcinoom. In dit kader is in Nederland een registratieonderzoek van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (nummer 10873) gestart, waarin nog steeds nieuwe patiënten kunnen worden opgenomen.10 In dit niet-gerandomiseerde fase-II-onderzoek wordt de effectiviteit van deze borstsparende behandeling – waarbij na een adequate excisie ook radiotherapie volgt – vergeleken met die van een ablatio mammae, die een genezingskans van 100 kan geven. Indien bij patiënten met een niet-palpabele tumor op grond van het radiologisch onderzoek een uitgebreide in-situcomponent wordt vermoed (diffuse pathologische microcalcificaties) of wanneer na een voorgaande conusexcisie in-situcarcinoom in de snijranden werd aangetroffen, verdient het aanbeveling om bij deze patiënten ook een ablatio mammae uit te voeren.

Behandeling van constitutioneel eczeem of contacteczeem van de tepel geschiedt met een klasse-II-corticosteroïd lokaal gedurende maximaal 3 weken. Bij contacteczeem moet natuurlijk ook het allergeen worden vermeden. In de tabel is nog eens schematisch weergegeven hoe men kan handelen bij patiënten die zich aandienen met ‘tepeleczeem’.

Dames en Heren, een jeukend erytheem of eczeem van de tepel kan het eerste en vroegste symptoom zijn van een (dan nog niet) invasief mammacarcinoom. Indien de diagnose ‘mammaire ziekte van Paget’ vroeg wordt gesteld, kan een maximale curatie worden bereikt. Indien er ook een invasieve tumor bestaat, zijn de behandeling en de daarmee samenhangende prognose van dit bijzondere mammacarcinoom niet anders dan bij de overige vormen van mammacarcinoom.

Indien de diagnose ‘tepeleczeem’ wordt overwogen, dient er binnen 3 weken een reactie op de ingestelde lokale therapie te zijn. Mocht er geen verbetering optreden, dan dient histologisch onderzoek te worden verricht.

Wij danken mw.H.Keijers, medewerkster visuele presentatie, voor het ontwerpen van het algoritme (zie de tabel) en prof.dr.Th.Wobbes, chirurg, voor zijn adviezen.