Rectificatie
Erratum
Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D132
Op dit artikel zijn de volgende verbeteringen gekomen:
De wiskundige formule in het onderdeel ‘Antwoorden op de labquiz’ was niet correct weergegeven. Hieronder staat de juiste formule.
Ook de wiskundige formule in het onderdeel ‘Verdieping labquiz’ was niet correct. Hieronder staat de juiste formule.
In figuur 1 stond abusievelijk ‘mmop/l’ als eenheid van de totaal-cholesterolconcentratie onder de x-as. Dit moet ‘mmol/l’ zijn. Onderstaande figuur vervangt figuur 1.
Casus 1
Patiënt A, een 55-jarige man, gaat op eigen initiatief naar zijn huisarts voor een gezondheidscontrole. De cholesterolconcentratie is 6,6 mmol/l (referentiewaarde: 5,0-6,4). De huisarts bepaalt het cardiovasculaire risicoprofiel van patiënt en besluit voorlopig geen cholesterolverlagende medicatie voor te schrijven. Wel geeft de huisarts een leefstijladvies. Na een half jaar komt patiënt terug. Tijdens dit tweede consult wordt de cholesterolconcentratie opnieuw bepaald. Deze is nu 6,1 mmol/l.
Hoe waarschijnlijk is het dat bij deze patiënt sprake is van een ‘echte’ daling van de cholesterolconcentratie, en dus van niet een verandering door fysiologische schommelingen van de cholesterolconcentratie in het…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Antwoorden
Antwoorden op de LabQuiz
Antwoord casus 1: antwoord 1b is juist
Antwoord casus 2: antwoord 2a is juist
Veranderingen in opeenvolgende laboratoriumuitslagen bij een patiënt kunnen het gevolg zijn van een klinische verbetering of verslechtering, maar kunnen ook veroorzaakt worden door natuurlijke schommelingen (biologische variatie) of meetonzekerheid (analytische variatie). Ervaren artsen gebruiken hun intuïtie en klinische ervaring om ‘echte’ veranderingen te onderscheiden van schommelingen met een toevallig karakter. Het is echter mogelijk om deze intuïtieve benadering te objectiveren door het berekenen van het zogenaamde ‘kritisch verschil’. Dit is het minimale verschil tussen 2 opeenvolgende metingen dat als statistisch significant kan worden beschouwd.1
Het kritisch verschil
Voor elke laboratoriumbepaling is het kritisch verschil anders. Dit verschil is hoofdzakelijk afhankelijk van 2 soorten variatie: (a) de fysiologische schommeling van de betreffende parameter binnen personen (intra-individuele biologische variatie, CVi); en (b) de meetonzekerheid van de betreffende laboratoriumbepaling (analytische variatie, CVa). Het kritisch verschil is eenvoudig te berekenen, omdat de intra-individuele biologische variatie vrij constant is en voor veel laboratoriumbepalingen onderzocht en gepubliceerd is.2 De analytische variatie is voor elke meting bekend bij het laboratorium.
In deze formule is z het aantal standaarddeviaties; dit getal correspondeert met de gewenste waarschijnlijkheid. Veelgebruikte z-scores zijn 1,96 en 2,58. Met deze z-scores berekent men de procentuele stijging of daling die vereist is en waarbij men de kans op een fout-positieve verandering van respectievelijk 5% (p < 0,05) en 1% (p < 0,01) accepteert.
Als we uitgaan van een z-score van 1,96, kan berekend worden dat het kritisch verschil voor de cholesterolconcentratie van patiënt A 21% is en voor de TSH-concentratie van patiënt B 60% (zie ‘Verdieping’ online). De procentuele veranderingen van de cholesterol- (7,6%) en TSH-concentratie (17,2%) zijn kleiner dan het berekende kritisch verschil en zijn dus statistisch niet significant.
Statistisch significant versus klinisch relevant
Een belangrijke kanttekening bij het berekenen van het kritisch verschil is dat niet alle medische beslissingen worden genomen bij statistische waarschijnlijkheden ≥ 95% of ≥ 99%. Met andere woorden: sommige veranderingen zijn strikt gezien statistisch niet significant, maar mogelijk wel groot genoeg om er een klinische handeling aan te verbinden of therapeutische beslissing mee te onderbouwen.
Een voorbeeld hiervan is een man bij wie een Hb-concentratie wordt gemeten van 6,1 mmol/l. Na een week is deze gedaald naar 5,8 mmol/l. Hoewel de waarschijnlijkheidskans op een ‘echte’ daling bij deze patiënt minder dan 95% is – namelijk circa 70% – zal de behandelend arts mogelijk toch geneigd zijn nadere diagnostiek in te zetten of de patiënt te behandelen.
In de praktijk is het daarom handiger de formule voor het kritisch verschil om te schrijven zodat de z-score – en dus de waarschijnlijkheidskans – de onbekende wordt (zie ‘Verdieping’ online voor deze tweede formule). Hiermee kan vervolgens de waarschijnlijkheid berekend worden dat een verandering ‘echt’ is. Als we dit doen voor patiënt A en B, wordt de waarschijnlijkheidskans dat de verandering ‘echt’ is respectievelijk 53 en 43%.
Smartphoneapp Labtracker+
In de dagelijkse praktijk is bovenbeschreven berekening echter omslachtig. We hebben daarom het rekenprincipe van het kritisch verschil verwerkt in de smartphoneapp Labtracker+.3-5 Deze app stelt de arts in staat op eenvoudige wijze de waarschijnlijkheidskans van een verandering in een laboratoriumuitslag te bepalen. Dit betekent een belangrijke objectivering ten opzichte van de intuïtieve, veelal op ervaring gebaseerde interpretatie van laboratoriumonderzoek.
Voor verdieping, achtergronden en de literatuurlijst, zie www.ntvg.nl/D132
Uitleg
Verdieping LabQuiz
Berekenen van de waarschijnlijkheidskans
Veranderingen in opeenvolgende laboratoriumuitslagen bij een patiënt kunnen het gevolg zijn van een klinische verbetering of verslechtering, maar kunnen ook veroorzaakt worden door natuurlijke schommelingen (biologische variatie) en door meetonzekerheid (analytische variatie). Een verandering in opeenvolgende uitslagen kan daarom pas met grote waarschijnlijkheid als ‘echt’ worden beschouwd wanneer het verschil tussen de uitslagen groter is dan het kritisch verschil. Dit is de minimale procentuele verandering tussen 2 laboratoriumuitslagen waarbij men kan stellen dat het verschil statistisch significant is.
Maar niet alle beslissingen worden genomen bij statistische waarschijnlijkheden van 95% of hoger. In de praktijk is het daarom handiger om de formule voor het kritisch verschil om te schrijven zodat de z-score – en dus de waarschijnlijkheidskans – de onbekende wordt. Met deze nieuwe formule kan vervolgens de waarschijnlijkheidskans op een ‘echte’ verandering berekend worden:
Casus 1 Toegepast op de casus van patiënt A kunnen we berekenen dat het kritisch verschil voor de cholesterolconcentratie 21% is (z-score: 1,96; CVi van cholesterol: 6,7%; veronderstelde CVa: 3,4%). Een verandering van 6,6 naar 6,1 mmol/l (7,6%) is kleiner dan het berekende kritisch verschil en is strikt gezien statistisch dus niet significant.
De waarschijnlijkheidskans voor deze casus wordt als volgt berekend: de procentuele verandering tussen de eerste en de tweede meting is 7,6%, de CVi 6,7% en de CVa 3,4%. De berekende z-score is 0,72. Dit correspondeert met een waarschijnlijkheidskans van 53%.
Casus 2 Het kritisch verschil voor de TSH-concentratie is 60% (z-score: 1,96; CVi van TSH: 19,3%; veronderstelde CVa: 9,7%). Een verandering van 6,4 naar 7,5 mU/l (17,2%) bij patiënt B is kleiner dan het berekende kritisch verschil en is dus wederom niet significant.
Voor deze casus wordt de waarschijnlijkheidskans als volgt berekend: de procentuele verandering tussen de eerste en de tweede meting is 17,2%, de CVi 19,3%, en de CVa 9,7%. De berekende z-score is dan 0,56. Dit correspondeert met een waarschijnlijkheidskans van 43%.
In de smartphoneapp Labtracker+ wordt bij het berekenen van de waarschijnlijkheidskans het procentuele getal gekoppeld aan een ‘waarschijnlijkheidsterm’, die varieert van ‘onwaarschijnlijk’ (< 50%) tot ‘zeer waarschijnlijk’ (> 95%).5 Het toepassen van semantiek op de waarschijnlijkheidskansen is al eerder beschreven, waarbij verschillende benamingen worden gebruikt om de waarschijnlijkheidskansen aan te duiden.4 De gebruikte semantiek bij de waarschijnlijkheidspercentages in Labtracker+ is gekozen door de auteurs.
Referentiewaarden
Klassieke referentiewaarden of ‘normaalwaarden’ zijn zinvol bij het stellen van diagnoses en in situaties waarin geen historische laboratoriumuitslag van een patiënt beschikbaar is. Bij het volgen van een patiënt in de tijd zijn referentiewaarden echter slechts beperkt bruikbaar. Referentiewaarden zijn namelijk gebaseerd op de biologische variatie zoals die bestaat tússen personen. Maar voor monitoring van een patiënt in de tijd is juist de biologische variatie bínnen een persoon van belang. Deze binnen-persoonsvariatie is meestal kleiner dan de variatie tussen personen. Het fictieve experiment in figuur 1 verduidelijkt dit fenomeen.
De spreiding van waarden die ‘normaal’ zijn voor een individu omvat meestal slechts een klein stukje van het referentiewaardengebied van de totale populatie. Hierdoor kan het dus voorkomen dat opeenvolgende laboratoriumuitslagen van een patiënt statistisch significant van elkaar verschillen – en dat deze verandering ook klinisch relevant is – terwijl alle waarden nog wel binnen het populatie-referentiewaardengebied vallen (zie figuur 1). Het omgekeerde kan echter ook: opeenvolgende uitslagen bij een patiënt vallen eerst binnen het referentiewaardengebied en daarna erbuiten (of andersom), zonder dat dit statistisch significant is of enige klinische relevantie heeft.
De gemiddelde waarde van een bepaalde laboratoriumparameter van een individu wordt de individuele evenwichtsconcentratie genoemd. De waarden van deze persoon schommelen rond deze concentratie. Figuur 1 laat zien dat de evenwichtsconcentratie per individu verschilt. De evenwichtsconcentratie kan soms per individu verschuiven, bijvoorbeeld bij ziekte of ouderdom, maar de spreiding rond de individuele evenwichtsconcentratie is vrij constant.4
Tijdsafhankelijke relatie
Bij een aantal laboratoriumbepalingen verandert de intra-individuele biologische variatie (CVi) in de tijd. De CVi neemt soms toe naarmate het tijdsinterval tussen de metingen groter wordt.
Wij geven hier een voorbeeld. Wanneer bij één persoon 2 maal op één dag een cholesterolwaarde wordt bepaald, zal beide keren nagenoeg dezelfde waarde worden gevonden. Maar naarmate het tijdsinterval tussen de metingen bij dezelfde persoon langer wordt, liggen de gemeten waarden verder uit elkaar, zonder dat er klinisch iets veranderd hoeft te zijn bij deze patiënt. Met andere woorden: bij een aantal bepalingen is er sprake van een tijdsrelatie in de intra-individuele biologische variatie. Voor de laboratoriumbepalingen met voldoende informatie over hun biologische variatie in de wetenschappelijke literatuur hebben we deze tijdsrelaties wiskundig gemodelleerd en verwerkt in het rekenalgoritme van de smartphoneapp. Ter illustratie is de stijging van de biologische variatie van de totaal-cholesterolwaarde over de tijd weergegeven in figuur 2.
Effect van meetonzekerheid op testvariabiliteit
Zoals eerder beschreven wordt het kritisch verschil bepaald door 2 componenten: natuurlijke schommelingen (biologische variatie) en meetonzekerheid (analytische variatie). Omdat de biologische variatie vrij constant is, bepaalt de meetonzekerheid de hoeveelheid extra ‘ruis’ die toegevoegd wordt aan de variatie van een laboratoriumuitslag.
De analytische variatie is voor elke laboratoriumbepaling anders. Men kan berekenen dat wanneer de analytische variatie even groot is als de biologische variatie, de hoeveelheid extra ruis die wordt toegevoegd aan de testuitslag ongeveer 40% bedraagt.4 Als er preciezer kan worden gemeten en de analytische variatie drie kwart van de biologische variatie is, wordt de hoeveelheid extra ruis verkleind tot ongeveer 25%. Wanneer de analytische variatie nog kleiner wordt en nog maar de helft is van de biologische variatie, is de analytische ruis die wordt toegevoegd aan de biologische variatie slechts 12%. Binnen de laboratoriumgeneeskunde wordt een analytische variatie die de helft is van de biologische variatie acceptabel geacht. Deze verhouding is een belangrijk kwaliteitscriterium voor de gewenste precisie waarmee een analyse uitgevoerd zou moeten worden.4
Reacties