Samenvatting
Een 73-jarige man, een 73-jarige vrouw en een 57-jarige man met anemie door nierinsufficiëntie werden behandeld met epoëtine. Na 6-12 maanden daalde, ook bij dosisverhoging, de hemoglobineconcentratie, waarna zij afhankelijk werden van regelmatige transfusie van erytrocytenconcentraat. De oudere man overleed aan een peritonitis na diagnostisch onderzoek wegens de anemie. De vrouw overleed aan een septische shock, ook al was epoëtine vervangen door darbepoëtine. De hemoglobineconcentratie van de jongere man herstelde nadat antistoffen tegen epoëtine waren aangetoond, hij het gebruik van het middel had gestaakt en hij na een niertransplantatie immuunsuppressieve therapie was gaan gebruiken. Sinds 1998 steeg het aantal patiënten met epoëtineresistentie door het ontstaan van antistoffen tegen dit middel: epoëtinegeïnduceerde erytrocytaire aplasie (‘pure red cell aplasia’). Bij iedere patiënt met epoëtinegebruik en een onverklaarde, transfusieafhankelijke anemie moet deze complicatie worden overwogen.
Artikelinformatie
(Geen onderwerp)
Tilburg, december 2004,
Reeds in een vroeg stadium stelden collegae Kharagjitsingh et al. ons in de gelegenheid commentaar te geven op het manuscript van hun artikel (2004:2550-3). Toch zijn mogelijk enige verduidelijkingen van onze kant zinvol.
Kharagjitsingh et al. verwijzen naar de brieven naar artsen en apothekers in november 2001 en december 2002 en de contra-indicatie voor de subcutane toediening van epoëtine alfa voor de behandeling van anemie bij patiënten met chronische nierziekten sinds december 2002. De toename van epoëtinegeïnduceerde erytrocytaire aplasie (‘pure red cell aplasia’; PRCA) beperkte zich op dat moment tot deze groep. Ook in Nederland was er een toename onder vooral mannelijke, oudere patiënten met chronische nierziekten, die epoëtine alfa subcutaan gebruikten. De incidentie van epoëtinegeïnduceerde PRCA is met ongeveer 80% gedaald sinds de piek in 2001/’02 en de huidige incidentie lijkt weer terug op het lage niveau van voor 1981. De basisincidentie van alle door epoëtine geïnduceerde PRCA-gevallen wordt geschat op < 5 per 100.000 patiënten blootgesteld gedurende 1 jaar aan epoëtine, dat wil zeggen < 0,005%. Hierin zijn ook de andere op de Nederlandse markt verkrijgbare epoëtinen meegenomen.
Sinds december 2002 zijn er geen aanwijzingen dat de tot de patiënten met chronische nierziekte beperkte contra-indicatie voor subcutane toediening onvoldoende is. De subcutane toediening wordt nog gewoon toegepast bij oncologische en orthopedische patiënten voor respectievelijk anemie door chemotherapie en ter beperking van allogene bloedtransfusies. Er zijn geen aanwijzingen dat ook voor deze groepen patiënten maatregelen genomen moeten worden.1 Tevens leek en lijkt er geen toename van epoëtinegeïnduceerde PRCA bij patiënten met chronische nierziekten die het epoëtine-alfa-preparaat Eprex (Janssen-Cilag) intraveneus toegediend kregen. Dit geldt overigens voorzover wij weten ook voor de andere op de Nederlandse markt verkrijgbare epoëtinen.
Wat betreft de mogelijke oorzaak van de toename in incidentie is de gangbaarste hypothese dat de immunogene respons veroorzaakt werd door organische stoffen genaamd ‘leachates’ als gevolg van een interactie tussen de stabilisator polysorbaat 80 en de niet-gecoate rubberen stoppers in de voorgevulde Eprex-spuiten.2 Deze stabilisator werd overigens geïntroduceerd in 1998 als vervanger voor humaan serumalbumine in veel landen buiten de VS. Vanaf juli 2003 zijn de niet-gecoate rubberen stoppers vervangen door gecoate stoppers. Daarnaast zijn er vanuit ons bedrijf aanvullende maatregelen genomen om de gekoelde opslag en distributie van Eprex te optimaliseren.
Hoewel het volgens sommigen nog wat vroeg is om dit te kunnen concluderen, zijn er sterke aanwijzingen dat de oorzaak van de incidentiestijging lijkt te zijn weggenomen. De getroffen maatregelen zijn in ieder geval gepaard gegaan met een reductie van het aantal gemelde PRCA-gevallen tot de basisincidentie. De les die zeker nu al uit deze en vergelijkbare gevallen kan worden getrokken, is dat bij biotechnologische producten veel meer factoren een rol kunnen spelen als het gaat om kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid dan bij conventionele farmaca.
Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR, Tallman MS, Klinge SA, McWilliams N, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004;351:1403-8.
Sharma B, Bader F, Templeman T, Lisl P, Ryan M, Heavner GA. Technical investigations into the cause of the increased incidence of antibody-mediated pure red cell aplasia associated with Eprex. European Journal of Hospital Pharmacy Science 2004:86-91.
(Geen onderwerp)
Leiden, januari 2005,
Met collega Torreman zijn wij het eens dat het wat voorbarig is om definitief te stellen dat het geheel van genomen maatregelen effectief is geweest, al zijn er tekenen die daarop wijzen. Er is immers tot op heden geen duidelijke aangetoonde oorzaak voor de epidemie van epoëtinegeïnduceerde PRCA en epoëtineantistoffen anders dan de genoemde hypothese, wat het moeilijk maakt om zeker te zijn dat de maatregelen blijvend effectief zullen zijn.
De epidemie van de met recombinant humane epoëtine samenhangende PRCA benadrukt het belang van monitoring. Aangezien de immunogeniciteit van dergelijke biotechnologische preparaten niet goed voorspelbaar is,1 blijft deze monitoring noodzakelijk. Dit is zeker van belang bij veranderingen van het preparaat in de keten van productie tot en met toediening aan de patiënt. Verder is Torreman optimistisch over het toeschrijven van het fenomeen aan de subcutane toediening en ook over het feit dat het risico van de subcutane toediening alléén zou gelden voor dialysepatiënten. Wij hebben geen argumenten voor het tegendeel, anders dan dat epoëtinepreparaten bij andere patiëntengroepen (orthopedie en oncologie) veel korter voorgeschreven worden. In het licht hiervan zouden wij willen pleiten voor afwachtende voorzichtigheid.
Schellekens H. When biotech proteins go off-patent. Trends Biotechnol 2004;22:406-10.