Dodelijke leverbeschadiging tijdens gebruik van diclofenac

Diclofenac (Voltaren, Voltaren Retard) is een niet-steroïd antiphlogisticum. Evenals alclofenac, indometacine, sulindac en tolmetine behoort diclofenac tot de arylazijnzuurderivaten. Veel niet-steroïde antiphlogistica zijn incidenteel met leverbeschadiging in verband gebracht. Vaak betrof het lichte tot matige leverenzymstijgingen in het serum, al dan niet gepaard gaande met symptomen, doch ook dodelijk verlopen gevallen van leverbeschadiging werden beschreven.1 Wij beschrijven hier de ziektegeschiedenis van een jonge vrouw, die tijdens gebruik van diclofenac overleed aan de gevolgen van leverbeschadiging.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 21-jarige Hindoestaanse vrouw, die reeds 7 jaar in Nederland woonde, werd in november 1985 opgenomen wegens polyartritis, voorafgegaan door malaise, keelpijn en huidafwijkingen 3 weken eerder. De diagnose lupus erythematodes disseminatus werd gesteld op grond van: polyartritis, leukopenie, directe Coombs-positieve hemolytische anemie en hoge titers van antilichamen tegen nucleaire factoren (ANF) en tegen het Sm-antigeen (Smith-antigeen, een van de extraheerbare nucleaire antigenen). Behoudens een licht verhoogd SGOT-gehalte van 42 Ul (normaal

Zes weken later schreef de huisarts haar, na overleg met de reumatoloog, 200 mg diclofenac per dag voor wegens gewrichtsklachten. Van de apotheek ontving zij 20 tabletten voor een kuur van 10 dagen. Het gebruik van hydroxychloroquine werd gecontinueerd. Weer 6 weken later kreeg zij nogmaals 60 tabletten van 100 mg diclofenac voor 30 dagen. Twee weken hierna ontstonden misselijkheid, braken, buikpijn en geelzucht. De bevindingen bij laboratoriumonderzoek wezen voornamelijk op hepatocellulaire beschadiging, met de volgende serumwaarden (figuur): SGPT 1113 Ul (normaal

Een week na het begin van de geelzucht raakte patiënte verward en gedesoriënteerd, waarop zij direct in het ziekenhuis werd opgenomen. Bij opname bestond er sterke motorische onrust. Op aanspreken volgde geen adequate reactie. Reacties op pijnprikkels en reflexen waren wel aanwezig en niet afwijkend. Ook bloeddruk, pols en lichaamstemperatuur waren normaal. Er bestond geelzucht. Er was geen lymfadenopathie, perifeer oedeem of ascites, en lever en milt waren niet palpabel. Er waren lichamelijk geen aanwijzingen voor een chronische leveraandoening, met name geen spider naevi, erythema palmare of ascites. Er waren geen transfusies of parenterale toedieningen gegeven en er waren geen operaties in de recente voorgeschiedenis. Alcohol werd slechts sporadisch gebruikt en er was geen sprake van gebruik van soft of hard drugs. Voorts bestond er geen beroepsmatige blootstelling aan toxische stoffen. De voornaamste afwijkende bevindingen bij het laboratoriumonderzoek waren de sterk gestoorde waarden voor leverenzymen in het serum (zie figuur), een sterk verhoogd arterieel ammoniakgehalte van 406 µmoll (normaal 9l (normaal > 150.000) werd tevens diffuse intravasale stolling vermoed. Ondanks beademing overleed patiënte 4 dagen na opname. Pogingen om direct na overlijden een leverbiopt te nemen, leverden slechts spierweefsel op. Toestemming voor obductie werd geweigerd.

Beschouwing

Deze patiënte overleed hoogst waarschijnlijk aan de gevolgen van acute hepatitis. Alhoewel een aantal verschijnselen die zij in december 1985 had ook bij (auto-immuun) chronisch actieve hepatitis kunnen voorkomen, lijkt deze laatste diagnose onwaarschijnlijk. Hierbij zijn aminotransferase- en (of) bilirubinewaarden in het serum meestal fors verhoogd en zijn vaak hepatomegalie, striae en spider naevi, erythema palmare of andere tekenen van chronische leverbeschadiging aanwezig.2 Behoudens een licht verhoogd SGOT-gehalte in het serum, hetgeen met de lupus erythematodes zou kunnen samenhangen,3 had deze patiënte geen enkel verschijnsel dat op leverbeschadiging zou kunnen wijzen. Bovendien waren antilichamen tegen gladde-spierweefsel en mitochondriën, die bij auto-immuun chronisch actieve hepatitis in 50-70 respectievelijk 10-30 van de gevallen aanwezig zijn,24 bij deze patiënte afwezig en leek de aanwezigheid van antilichamen tegen extraheerbare kernantigenen voornamelijk op lupus erythematodes disseminatus te wijzen.

Alhoewel het histologische beeld niet bekend was, ging het bij deze patiënte, gezien het beloop, hoogst waarschijnlijk om een acute uitgebreide levercelnecrose. Virale oorzaken werden zoveel mogelijk uitgesloten. Non-A non-B virale hepatitis was onwaarschijnlijk als oorzaak wegens het ontbreken van hepatitis bij contactpersonen en wegens het feit dat geen transfusies of andere parenterale toedieningen waren gegeven. Er werden geen andere oorzaken voor de leverbeschadiging gevonden dan de geneesmiddelen die patiënte gebruikt had. Chloroquine en hydroxychloroquine werden niet eerder als oorzaak van leverbeschadiging beschreven. Tijdens behandeling van porphyria cutanea tarda echter kunnen deze geneesmiddelen leverenzymstijgingen veroorzaken, mogelijk door de mobilisatie van lysosomaal gestapelde porfyrines.15 Hiervan was bij patiënte echter geen sprake. Zij had gedurende 2 weken dagelijks diclofenac gebruikt toen de verschijnselen van leverbeschadiging ontstonden en had dit geneesmiddel ongeveer een maand daarvoor gedurende 10 dagen gebruikt, zodat dit geneesmiddel de meest waarschijnlijke oorzaak is.

Meerdere gevallen van leverbeschadiging, toegeschreven aan het gebruik van diclofenac, worden in de literatuur genoemd of uitvoeriger beschreven.6-16 In een van deze gevallen, met een dodelijk beloop, was tevens glafenine gebruikt,14 hetgeen ook een bekende oorzaak van leverbeschadiging is.17 Het betrof 14 personen (7 mannen, 7 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 60 (30-73) jaar. Dit laatste is te verwachten gezien het feit dat niet-steroïde antiphlogistica vooral door ouderen gebruikt worden. Biochemisch betrof het voornamelijk een beeld wijzend op hepatocellulaire necrose met matige tot hoge waarden voor aminotransferasen in het serum,79-16 maar in sommige gevallen leek cholestase het belangrijkste kenmerk.815 Alhoewel de histologische verslaglegging veelal erg beknopt is, lijkt ook histologisch necrose op de voorgrond te staan.11-16 In drie van deze gevallen was het beloop dodelijk.131416 Naast verschijnselen zoals malaise, anorexia, misselijkheid, buikpijn en (of) geelzucht, werd in een aantal gevallen koorts,11-131516 een erythemateus13 of maculopapuleus exantheem1516 en eosinofilie15 waargenomen. Een aantal Japanse publikaties vermeldden een positieve lymfocytenstimulatie of macrofaag-inhibitietest.7-9 Het tijdsinterval tussen de eerste inname van diclofenac en het ontstaan van de eerste verschijnselen varieerde van 5 dagen15 tot 6 maanden,11 met een gemiddelde van 9-10 weken.7-16

Het zal duidelijk zijn dat de voorschrijvend arts rekening moet houden met de mogelijkheid van leverbeschadiging tijdens gebruik van diclofenac en dat het gebruik van een dergelijk geneesmiddel bij de eerste verschijnselen van hepatitis onmiddellijk gestaakt dient te worden. Het is aannemelijk dat juist het continueren van het gebruik van diclofenac bij deze patiënte, ook toen reeds leverbeschadiging bestond, tot het dodelijke beloop heeft geleid. Het overheidsbeleid met betrekking tot zelfmedicatie lijkt in toenemende mate gericht te worden op verschuiving van professionele zorg naar zelfzorg.18 Voor zover dit ook niet-steroïde antiphlogistica betreft, is het van belang om het mogelijke risico van het gebruik van dit soort geneesmiddelen zwaar te laten wegen.