Diagnostiek en behandeling van bronchiëctasieën

In de praktijk van met name longartsen, infectiologen en huisartsen komen patiënten met bronchiëctasieën regelmatig voor. Als we de patiënten met cystische fibrose (CF) buiten beschouwing laten, worden bronchiëctasieën vooral gezien bij oudere patiënten. Er kan dan gemakkelijk verwarring ontstaan omdat men denkt te maken te hebben met patiënten met een chronische obstructieve longziekte (COPD). In een recente studie onder 110 patiënten bij wie de huisarts de diagnose ‘COPD’ had gesteld, bleek dat het bij 32 patiënten (29) ging om bronchiëctasieën.1 Er is derhalve onderdiagnostiek. Uit diagnostisch en therapeutisch oogpunt zijn er echter grote verschillen tussen beide aandoeningen. Wij geven hier een overzicht van kliniek, diagnostiek, pathofysiologie en behandeling van bronchiëctasieën, in overeenstemming met de opvattingen binnen de werkgroep Infectieziekten van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT).

klinische manifestatie en diagnostiek

Bronchiëctasieën zijn permanent abnormaal verwijde luchtwegen met beschadigde bronchuswanden, waarbij er sprake kan zijn van chronische ontsteking en infectie. Frequent voorkomende symptomen zijn hoesten, dagelijkse productie van purulent sputum, dyspneu en ook (geringe) hemoptoë en pleurale pijn; bij sommige patiënten ontbreken deze symptomen echter geheel. Bij patiënten met bronchiëctasieën ontwikkelt zich meestal een obstructieve longfunctiestoornis met weinig reversibiliteit.

Meer dan de helft van de patiënten heeft een polymicrobiële luchtweginfectie. In het algemeen worden zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën frequent aangetroffen, met als belangrijkste bacteriën Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae en Pseudomonas aeruginosa.2 Een chronische infectie met P. aeruginosa treedt op als het longweefsel ernstig en structureel beschadigd is. Een chronische infectie met deze bacterie wordt dan ook aangetroffen bij patiënten met een slechtere longfunctie; bij hen is de sputumproductie toegenomen en verloopt de achteruitgang van de longfunctie sneller.3-5 Bij zowel CF- als niet-CF-patiënten met bronchiëctasieën komen frequent mucoïde vormen van P. aeruginosa-infectie voor. Schimmels en mycobacteriën kunnen een rol spelen. Anaërobe micro-organismen worden slechts in geringe mate aangetroffen.

Indien bronchiëctasieën worden vastgesteld is het relevant op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren.3 In tabel 1 zijn de belangrijkste oorzaken samengevat. Bij minder dan 50 van de patiënten kan een oorzaak worden geïdentificeerd.

Zinvolle diagnostiek ter evaluatie van eventuele oorzaken staat samengevat in tabel 2. De röntgenfoto van de thorax is afwijkend bij de meerderheid van de patiënten met klinisch relevante bronchiëctasieën. Een normale thoraxfoto sluit klinisch relevante bronchiëctasieën vrijwel uit.6 De verdikte en verwijde bronchiën zijn zichtbaar als ‘kringfiguren’ en ‘tramlijnfiguren’. Bij onderzoek van de thorax door middel van computertomografie met hogeresolutiesneden (HR-CT) kunnen cilindrische, variceuze en sacculaire (of cysteuze) bronchiëctasieën onderscheiden worden. Cilindrische bronchiëctasieën komen het frequentst voor en vertonen het zogenaamde zegelringteken waarbij de verwijde bronchus groter is dan 1-1,5 maal de diameter van de ernaast gelegen A.-pulmonalisvertakking (figuur 1). Variceuze en sacculaire bronchiëctasieën zijn eenvoudig herkenbaar op de HR-CT-opname van de thorax (figuur 2). De aanwezigheid van bronchiën die geen aflopend kaliber vertonen of zichtbaar zijn binnen 1 cm van de pleura, wijst eveneens op bronchiëctasieën. Bronchiëctasieën kunnen focaal voorkomen als gevolg van een obstruerende afwijking, bijvoorbeeld een corpus alienum of lymfklieren die leiden tot externe compressie, maar ze komen vooral diffuus voor, en dan met name in de onderkwabben.

pathofysiologie

Het ziekteproces bij bronchiëctasieën speelt zich met name af in de bronchiën en de bronchioli. In de bronchiëctatische luchtwegen is er een chronische ontsteking met vooral neutrofiele granulocyten. Deze door chemotactische stimuli (onder andere interleukine-8 en tumornecrosefactor-?) aangetrokken neutrofiele granulocyten veroorzaken oxidatieve stress door productie van reactieve zuurstofvormen en proteolytische stress door productie van onder andere elastase en collagenase. Het is mogelijk dat deze inflammatoire reactie niet alleen bij een kolonisatie met bacteriën op gang komt, maar ook al vóór deze periode aanwezig is.7 8 Wel ontstaat er een vicieuze cirkel op het moment dat er een bacteriële kolonisatie heeft plaatsgevonden. De inflammatoire reactie neemt toe en is intenser als de bacteriële dichtheid toeneemt. Door deze factoren wordt verdere schade aangericht aan de luchtwegen en het longparenchym, waardoor diffuus bronchusobstructie en emfysemateuze veranderingen ontstaan.9

behandeling

Behandeling van onderliggende aandoeningen

Bij een aantal omschreven aandoeningen zijn er therapeutische mogelijkheden om luchtweginfecties te helpen voorkomen. Het gaat hierbij om de behandeling van chronische sinusitis, gastro-oesofageale reflux en allergische bronchopulmonale aspergillose. Bij humorale immuniteitsstoornissen in de zin van hypo- of agammaglobulinemie kan een behandeling met menselijk immunoglobuline worden gegeven. Details van deze behandeling vallen buiten het bestek van dit overzicht.

Bij aangetoonde luchtwegobstructie kunnen bronchusverwijdende middelen worden toegediend. Bij patiënten met bronchiëctasieën zijn er echter onvoldoende gecontroleerde studies verricht naar de effecten hiervan om een exacte aanbeveling hieromtrent mogelijk te maken.10 11

Herkenning van exacerbaties

Herkenning van een exacerbatie bij patiënten met bronchiëctasieën is niet eenvoudig. Bij veel patiënten wisselen de klachten van dag tot dag, zodat de overgang naar een exacerbatie niet goed te herkennen is. Een bruikbare definitie kan worden ontleend aan een grote prospectieve studie12 waarin wordt gesteld dat men van een exacerbatie kan spreken wanneer tenminste 4 symptomen aanwezig zijn van de 9 die in tabel 3 worden genoemd. Bij een exacerbatie is vroegtijdige, gerichte antibiotische therapie aangewezen. Daarnaast komen bij allergische bronchopulmonale aspergillose immunologische exacerbaties voor die zich manifesteren met toegenomen bronchusobstructie en oplopende IgE-waarden.

Technieken ter bevordering van de tracheobronchiale klaring

Diverse fysiotherapeutische technieken ter bevordering van de mucociliaire klaring van de luchtwegen worden algemeen toegepast bij patiënten met bronchiëctasieën. Een voorbeeld is de ‘active cycle of breathing’-techniek (ACBT), die bestaat uit een combinatie van oefeningen voor ademhalingsregulatie, oefeningen voor diep doorzuchten en de geforceerde-expiratietechniek (FET; daarbij is de glottis open voor het mobiliseren van sputum). Een ander voorbeeld is de ‘flutter’-techniek, waarbij men gebruikmaakt van een eenvoudig klein apparaat met daarin een stalen balletje. Bij krachtige uitademing door dit apparaatje ontstaat een oscillerende drukgolf door de trilling van de metalen kogel, wat onder andere zou leiden tot het lostrillen van sputum. Zowel bij de ACBT als bij de fluttertechniek zijn gunstige effecten op de mucociliaire klaring vastgesteld. Vergelijkend onderzoek van deze twee technieken liet geen verschil in effectiviteit zien.13 Er is onvoldoende gerandomiseerd onderzoek verricht om een beoordeling mogelijk te maken van de klinische effecten van diverse interventietechnieken.14 Het gebruik van verneveltherapie met isotoon of hypertoon natriumchloride is niet bij voldoende aantallen patiënten onderzocht op klinisch effect.15 Het gebruik van vernevelingen met recombinant humaan DNase (dornase alfa) is niet effectief bij patiënten met bronchiëctasieën die niet met CF samenhangen.12 Het gebruik van andere mucolytica is onvoldoende onderzocht.16

Behandeling van hemoptoë

Triviale hemoptoë (bijvoorbeeld streepjes bloed in het sputum, roze gekleurd sputum) komt frequent voor bij patiënten met bronchiëctasieën. Bij belangrijke of recidiverende perioden van hemoptoë is embolisatie van de A. bronchialis de eerste keus. In ernstige en hardnekkige gevallen kan chirurgische resectie noodzakelijk zijn.

Chirurgische resectie van aangedane longdelen

Bij patiënten met omschreven gelokaliseerde bronchiëctasieën geeft chirurgische behandeling goede resultaten, met name als een complete resectie van het zieke longdeel kan worden verricht.17 18 De volgende problemen kunnen indicaties voor een chirurgische ingreep zijn: frequente exacerbaties/pneumonieën, oncontroleerbare hemoptoë, en infecties met resistente micro-organismen (bijv. multiresistente S. aureus, sommige mycobacteriën).

Er is geen gerandomiseerd onderzoek waarin chirurgisch ingrijpen ter behandeling van bronchiëctasieën is vergeleken met een niet-chirurgische behandeling.19 In het eindstadium van de ziekte kan longtransplantatie worden overwogen.

Chronisch suppressieve antibiotische therapie

Op theoretische gronden zijn voordelen te verwachten van chronisch suppressieve antibiotische therapie. Het effect wordt uitgedrukt in vermindering van het aantal exacerbaties, reductie van de activiteit van microben en mediatoren met als gevolg een afname van de oxidatieve en proteolytische stress in de luchtwegen, en, mede als gevolg van het bovenstaande, een afname van de progressie van longafwijkingen. Bij patiënten met CF en chronische Pseudomonas-infectie is aangetoond dat langdurige dagelijkse inhalatie van tobramycine gunstige effecten heeft op de klinische situatie en de longfunctie.20 21 In gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij niet-CF-patiënten met bronchiëctasieën en chronische Pseudomonas-infectie werden eveneens gunstige klinische en microbiologische effecten van tobramycine-inhalatie gezien.22 Bij chronische infectie met Pseudomonas kan zowel tobramycine als colistine via inhalatie worden toegediend (colistine is in Nederland niet als vernevelvloeistof geregistreerd, maar wordt wel – op artsenverklaring – regelmatig toegepast). Over de dosering en toedieningsfrequentie van colistine en tobramycine bestaat geen algemene consensus: in de praktijk gebruikt men bij beide middelen zowel 80-160 mg 2 dd als 300 mg 2 dd. Verder onderzoek is noodzakelijk met betrekking tot de plaats van chronisch suppressieve therapie bij de diverse micro-organismen en bij geselecteerde patiënten met bronchiëctasieën.

Ontstekingsremmende therapie

Als ontstekingsremmende therapie worden diverse middelen ingezet bij patiënten met bronchiëctasieën. Wij beperken ons hier tot het bespreken van acetylcysteïne, corticosteroïden en macroliden.

Acetylcysteïne kan gebruikt worden ter vermindering van de oxidatieve stress die aanwezig is in de luchtwegen van patiënten met bronchiëctasieën.23 De aanwezigheid van neutrofiele granulocyten en microben gaat gepaard met de productie van reactieve zuurstofvormen (‘radicalen’) die leiden tot verbruik van glutathion, dat men door inname van acetylcysteïne weer kan aanvullen. Er zijn echter geen gecontroleerde studies bekend waarin dit effect van acetylcysteïne bij patiënten met bronchiëctasieën wordt geëvalueerd.

Corticosteroïden kunnen zowel per inhalatie als oraal toegediend worden. Bij gebruik van hoge doses inhalatiecorticosteroïden werd een afname gezien van inflammatoire indices in het sputum bij patiënten met bronchiëctasieën.24 In gerandomiseerd onderzoek kon geen effect van inhalatiecorticosteroïden worden aangetoond op symptomen en exacerbatiefrequentie.25 Er zijn geen goede studies naar de waarde van toediening van orale corticosteroïden bij deze patiënten.26

Macroliden hebben naast hun antibiotische werking ook belangrijke ontstekingsremmende effecten. Het verrassende effect van het gebruik van erytromycine bij patiënten met diffuse panbronchiolitis in Japan trok in dit opzicht de aandacht.27 Diffuse panbronchiolitis is een vooral in Japan voorkomende ziekte die qua longproblematiek sterk lijkt op CF en die gepaard gaat met de vorming van bronchiëctasieën en het frequent optreden van een chronische Pseudomonas-infectie. De 10-jaarssterfte bij deze aandoening, die 80-90 bedroeg, daalde spectaculair naar ongeveer 10 bij gebruik van erytromycine. Naar aanleiding van deze bevindingen zijn recent onderzoeken gedaan naar het effect van het gebruik van macroliden bij patiënten met CF en met bronchiëctasieën van andere origine.28-30 Er werden positieve effecten gevonden op onder andere de longfunctie, het aantal benodigde extra antibiotische kuren en de sputumproductie. Deze effecten werden ook waargenomen bij patiënten die niet chronisch met Pseudomonas geïnfecteerd waren. Het effect is echter niet bij alle patiënten aanwezig en er lijken dan ook responders en non-responders te bestaan. Het mechanisme van dit anti-inflammatoire effect van macroliden is nog niet goed verklaard; het lijkt multifactorieel te zijn. Jaffé en Bush geven in hun artikel een uitgebreid overzicht van de verschillende aspecten hiervan.31 Gebruik van macroliden lijkt onder meer een afname te geven van de chemotactische activiteit voor neutrofiele granulocyten (onder andere afname van de interleukine-8-concentratie in bronchoalveolaire lavagevloeistof), van de elastase- en zuurstofradicaalproductie door neutrofiele granulocyten, van de productie en viscositeit van sputum en van de bronchoconstrictie.28 31 32 Bij chronische infectie met P. aeruginosa lijken macroliden onder meer de bacteriële adherentie aan luchtwegslijmvlies te verminderen, de morfologische eigenschappen van de Pseudomonas-bacterie te veranderen, en de ontwikkeling van non-mucoïde naar mucoïde stammen en de biofilmvorming te doen afnemen, waardoor de Pseudomonas waarschijnlijk gevoeliger wordt voor de effecten van anti-Pseudomonas-antibiotica.31 33 34 Opvallend is dat men de macroliden voor het bereiken van deze anti-inflammatoire effecten relatief laag kan doseren, wat suggereert dat het niet zozeer om een antibiotische als wel om een anti-inflammatoire werking gaat. Zo werden deze effecten ook gevonden bij patiënten met diffuse panbronchiolitis bij wie geen pathogenen in het sputum werden gevonden.27 Alleen op basis van langdurige, gerandomiseerde, prospectieve studies kan de exacte plaats worden bepaald van het gebruik van macroliden als ontstekingsremmende therapie bij patiënten met bronchiëctasieën. Hierbij zal onder meer gekeken moeten worden naar dosis-responsrelaties, duur van de therapie, criteria voor patiëntenselectie en de veiligheid van langdurig macrolidegebruik.

tenslotte

Het herkennen van bronchiëctasieën is belangrijk, omdat dit specifieke therapeutische keuzen noodzakelijk maakt. Op basis van recente wetenschappelijke studies lijken er nieuwe antibiotische en niet-antibiotische behandelingsmogelijkheden te ontstaan.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.