De ziekte van Castleman

Inleiding

Als patiënten ziek terugkeren uit het buitenland met koorts en opgezette lymfeklieren, is de differentiaaldiagnose uitgebreid. In het lijstje passen zowel veelvoorkomende, onschuldige aandoeningen als ernstige ziekten. Wij beschrijven de casus van een Turkse man met genoemde verschijnselen. Hij bleek de ziekte van Castleman (CD) te hebben, die fulminant verliep.

CD is een zeldzame, lymfoproliferatieve aandoening, die wordt gerekend tot de plasmaceldyscrasieën. Er is een unicentrische en een multicentrische uitingsvorm. Bij de multicentrische vorm van CD (MCD) zijn patiënten vaak ernstig ziek en hebben ze koorts, anemie en gegeneraliseerde lymfadenopathie. Sinds de hiv-pandemie aan het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw steeg de incidentie van MCD sterk. Al de hiv-positieve patiënten met MCD bleken ook geïnfecteerd te zijn met Humaan herpesvirus 8 (HHV-8), dat de oorzaak is van het kaposi-sarcoom. MCD komt ook voor bij hiv-negatieve patiënten; de helft van hen is wél positief voor HHV-8.¹ Dit bleek bij onze patiënt het geval. Een interleukine-6(IL-6)-gemedieerde immuunrespons tegen HHV-8 lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van CD.²

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 71-jarige Turkse man, bezocht de Spoedeisende Hulp met moeheid, verminderde eetlust, koorts en nachtzweten. De klachten bestonden sinds een paar weken. De avond vóór zijn bezoek was hij teruggekomen uit Turkije na een verblijf van 2 maanden. De reisanamnese leverde verder geen bijzonderheden op. Hij leed aan diabetes mellitus en had tweemaal een myocardinfarct doorgemaakt. Een halfjaar daarvóór, toen hij een cholecystectomie wegens acute cholecystitis had ondergaan, had men een normocytaire anemie gevonden.

Hij leek weinig ziek, had een temperatuur van 37,9°C en een gegeneraliseerde lymfadenopathie en splenomegalie. Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie, trombocytopenie, hypalbuminemie en een polyklonale hypergammaglobulinemie. De uitslag van serologisch onderzoek op hiv was negatief. CT-scans toonden splenomegalie en vergrote lymfeklieren tot 2 cm in doorsnede, op nagenoeg alle klierstations.

Infecties zoals cytomegalovirus, epstein-barrvirus, tuberculose, leishmaniasis en brucellose werden overwogen, ook gezien zijn recente verblijf in Turkije. Bij de differentiaaldiagnose dachten we ook aan een hematologische maligniteit, sarcoïdose of systemische lupus erythematodes. De uitslag van de mantouxtest was negatief, antineutrofiele antistoffen waren afwezig en serologische tests naar andere dan bovengenoemde ziektebeelden lieten geen aanwijzingen voor een recente infectie zien.

Histopathologisch onderzoek van een lymfklier toonde een diffuus verstoorde architectuur met follikels met atrofische, gehyaliniseerde kiemcentra en mantelzones waarin concentrisch gerangschikte kleine lymfocyten en immunoblasten zichtbaar waren. In de follikels was er een afname van CD20-positieve B-cellen. De interfolliculaire regio was hypervasculair met een populatie van kleine lymfocyten, immunoblasten en velden van polyklonale plasmacellen (figuur 1 en 2).

Immunohistochemisch onderzoek op HHV-8 was positief in de immunoblasten (figuur 3). De hoeveelheid HHV-8 in het plasma bedroeg 14.800 kopieën/ml. Dit histologisch beeld met de verhoogde hoeveelheid HHV-8 past bij de diagnose ‘multicentrische vorm van CD’.

Kort na het stellen van deze diagnose verslechterde de toestand van patiënt snel. Hij werd met het beeld van een systemisch inflammatoire-responssyndroom (SIRS) opgenomen op de intensivecareafdeling, waar hij werd behandeld met onder andere breedspectrumantibiotica en steroïden. Hij herstelde snel en progressie van CD leek de belangrijkste oorzaak voor de klinische verslechtering te zijn geweest. In deze fase kreeg hij een eerste cyclus chemotherapie intraveneus met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP). Kort hierna kreeg hij echter een fulminant verlopende SIRS of sepsis met multiorgaanfalen. Enkele dagen later overleed hij aan de gevolgen.

Beschouwing

In 1956 beschreef Benjamin Castleman een groep van 13 patiënten met de unicentrische vorm van CD,³ een aandoening die doorgaans asymptomatisch verloopt en kan worden genezen door resectie van de hyperplastische lymfklieren.⁴ In schril contrast hiermee staat de multicentrische vorm, waarbij patiënten heterogene symptomen hebben met koorts, nachtzweten, afvallen, perifere lymfadenopathie en hepatosplenomegalie.⁵ MCD gaat vrijwel altijd gepaard met een verhoogde bezinking, anemie, hypalbuminemie en polyklonale hypergammaglobulinemie. De mediane leeftijd van de patiënten ligt tussen de 52 en 65 jaar en ongeveer 70% is man.⁶ Voor hiv-positieve patiënten is de mediane leeftijd lager.

Histologisch beeld

Bij histopathologisch onderzoek zijn twee varianten van de ziekte te onderscheiden, de hyaliene-vasculaire en de plasmacellulaire. De hyaliene-vasculaire variant ziet men vrijwel uitsluitend bij de unicentrische vorm van CD. Daarnaast bestaat de plasmacellulaire variant, die voornamelijk wordt gezien bij MCD. Het morfologisch beeld hierbij is gemakkelijk te verwarren met dat van een reactieve lymfklier. De follikels zijn meestal hyperplastisch met grote kiemcentra; interfolliculair zijn rijpe lymfocyten, velden van plasmacellen en soms immunoblasten aanwezig. Deze B-lymfocyten en plasmacellen brengen polyklonaal immuunglobuline tot expressie.⁴ MCD is daarom ondergebracht in de groep van plasmaceldyscrasieën.

Bij onze patiënt toonde histopathologisch onderzoek een mengbeeld van de hyaliene-vasculaire variant én de plasmacelvariant. Dit komt uitsluitend voor bij de multicentrische vorm van de ziekte. De positieve HHV-8-kleuring ondersteunde de diagnose ‘MCD’.

Pathogenese

HHV-8 wordt samen met het epstein-barrvirus ondergebracht bij de gammaherpesvirussen. Een primaire infectie verloopt bijna altijd asymptomatisch, gevolgd door de latente fase, waarbij het virus aanwezig blijft in de kern van endotheelcellen, B- en T-lymfocyten, monocyten en macrofagen. Er zijn geografisch grote verschillen in de prevalentie van HHV-8: van meer dan 50% in delen van Afrika en 12-25% in mediterrane landen tot 10% in Noord-Europa.

De belangrijkste transmissieroute van HHV-8 is via speeksel, maar transmissie via seksueel contact is niet uitgesloten. Er is geen verband gevonden tussen heteroseksuele contacten en transmissie van HHV-8, wat doet vermoeden dat HHV-8 geen seksueel overdraagbare aandoening is.⁷ De frequentie van infectie met HHV-8 neemt echter toe onder hiv-positieve homoseksuele mannen. Seksuele transmissie lijkt in die populatie dus wel een belangrijke rol te spelen.⁸

Een HHV-8-infectie kan ontaarden in één van de drie neoplastische aandoeningen kaposi-sarcoom, MCD of primair effusielymfoom (PEL, een vorm van non-hodgkinlymfoom). Hoe vaak een asymptomatische infectie met HHV-8 tot MCD leidt, is niet goed bekend. Gezien de zeldzaamheid van MCD zal dit sporadisch optreden.

Sequentieanalyse van viraal DNA in de lymfklieren van hiv-positieve patiënten met MCD toonde aanwezigheid van HHV-8-DNA in alle gevallen. Van de hiv-negatieve MCD-patiënten is 43-50% HHV-8 positief, waaruit geconcludeerd kan worden dat MCD ook voorkomt bij afwezigheid van HHV-8.^1,9

MCD lijkt het gevolg te zijn van een agressieve immuunrespons, waarbij de hoeveelheid HHV-8-virusdeeltjes en de concentratie IL-6 correleren met de ziekteactiviteit. De symptomen zoals bij onze patiënt met SIRS zijn IL-6-gemedieerd. Voor een uitgebreidere uiteenzetting van de pathofysiologie hiervan verwijzen wij naar het artikel van Hunting et al.¹⁰

Prognose en therapie

Het beloop van MCD kan per patiënt sterk verschillen. Een snel progressief ziektebeeld leidt binnen enkele weken tot de dood, terwijl een meer indolente variant maanden tot jaren kan bestaan zonder te ontaarden. De mediane overleving bij hiv-positieve patiënten is 8-14 maanden.^11,12 Over hiv-negatieve patiënten zijn minder gegevens, maar de prognose lijkt wel samen te hangen met de aanwezigheid van HHV-8 in het lymfklierweefsel. Uit enkele beschrijvingen van groepen patiënten blijkt namelijk dat de sterfte 72% is bij patiënten met HHV-8-positieve lymfklieren, tegen een sterfte van 33% bij patiënten met HHV-8-negatieve lymfklieren.^9,10,13

De behandeling van MCD vindt plaats met een combinatie van corticosteroïden, chemotherapie en rituximab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20. Corticosteroïden alleen geven aanvankelijk een goede respons bij 60-70% van de patiënten, maar deze is vaak van korte duur. Met cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine en dexamethason (CHOP en CVAD) zijn goede resultaten geboekt, met langdurige remissies bij 50% van de patiënten.¹⁴ Recent is er aandacht voor monotherapie met rituximab. In een studie bij 21 patiënten werd een overleving van 95% na 2 jaar gehaald.¹⁵ De huidige adviezen lijken daardoor ook in de richting te gaan van rituximab als middel van eerste keus.

Andere mogelijkheden voor de behandeling van MCD zijn antivirale middelen en antistoffen tegen de IL-6-receptor. Van de antivirale middelen bleek alleen ganciclovir in een klinische studie effectief de hoeveelheid HHV-8 te verlagen en de klinische symptomen bij patiënten met MCD te verminderen.¹⁶ Behandeling van 28 hiv-negatieve patiënten (van wie slechts 2 HHV-8 positief) met anti-IL-6-receptorantistof leidde in een Japanse studie tot een klinische respons die zeker 60 weken aanhield.¹⁷

MCD is een zeldzame, vaak fatale oorzaak van lymfkliervergroting en koorts, waarbij infectie met het gammaherpesvirus HHV-8 een belangrijke rol speelt, zowel bij hiv-positieve als -negatieve patiënten. Er is geen standaardtherapie voor deze aandoening. Behandelingen met rituximab en/of met antistoffen tegen de IL-6-receptor bieden wellicht nieuwe perspectieven.

Leerpunten

• De ziekte van Castleman is een zeldzame, lymfoproliferatieve aandoening die wordt gerekend tot de plasmaceldyscrasieën.

• Bij de multicentrische vorm van de ziekte is er meestal sprake van koorts, nachtzweten, afvallen en gegeneraliseerde lymfadenopathie.

• Activatie van een latente infectie met Humaan herpesvirus 8 (HHV-8) lijkt een belangrijke rol te spelen bij het optreden van de ziekte.

• De belangrijkste transmissieroute van HHV-8 is via speeksel, maar transmissie via seksueel contact is niet uitgesloten.

• De ziekte komt voor bij zowel hiv-positieve als -negatieve patiënten, en kent een sterk wisselend beloop.

• De behandeling bestaat veelal uit een combinatie van corticosteroïden en chemotherapie, maar rituximab en antistof tegen de interleukine-6-receptor geven nieuwe mogelijkheden.