De pathofysiologie en behandeling van cholestatische jeuk

‘Jeuk is erger dan pijn’: een uitspraak die men regelmatig uit de mond van patiënten kan optekenen en die de potentiële ernst van dit symptoom aangeeft. Lever- en galwegziekten gaan vaak gepaard met jeuk, vooral wanneer de galafvloed verminderd is (cholestase). Bij obstructie van de galwegen door bijvoorbeeld stenen of tumoren verdwijnen de klachten doorgaans snel na het opheffen van de obstructie. Bij volwassenen vormt jeuk voornamelijk een probleem bij chronische cholestatische leverziekten zoals primaire biliaire cirrose (PBC) en primaire scleroserende cholangitis (PSC), maar ook bij andere aandoeningen zoals zwangerschapscholestase, door geneesmiddelen geïnduceerde cholestase en virale hepatitis. Hierbij is de behandeling in een aantal gevallen onbevredigend.1 2

pathofysiologie

De jeukreceptoren bevinden zich vlak onder de epidermis. Vandaar wordt de jeukprikkel via ongemyeliniseerde C-vezels naar de dorsale hoorn geleid, en vervolgens via de contralaterale tractus spinothalamicus anterior naar de thalamus en de sensibele cortex (figuur). Waarschijnlijk zijn hier andere neuronen bij betrokken dan bij de pijnperceptie. Vele mediatoren kunnen jeuk opwekken dan wel moduleren, zoals histaminen, prostaglandinen, proteasen en neuropeptiden.3 4 Stoffen zoals endogene opioïden en psychologische factoren spelen een rol bij de jeukperceptie op het niveau van het centrale zenuwstelsel.5

Het voorheen veronderstelde belang van galzouten bij het ontstaan van jeuk bij cholestase wordt tegenwoordig in twijfel getrokken. Er is geen consistente samenhang tussen de ernst van de jeuk en galzoutconcentraties in het serum en in de huid.6 Daarnaast blijken de effectieve anionbindende harsen (ionenuitwisselaars) ook werkzaam te zijn bij pruritus ten gevolge van uremie en polycytemie.6 Naast galzouten binden deze middelen hoogstwaarschijnlijk ook andere, nog onbekende pruritogenen. Mogelijk spelen galzouten, via celbeschadiging met vrijkomen van directe pruritogenen zoals histamine, een indirecte rol.67

Bij patiënten met PBC en PSC zijn statistisch significant hogere histamineserumspiegels gevonden dan bij gezonden. Ook hebben patiënten met jeuk hogere histamineserumspiegels dan patiënten zonder jeuk.8

Reeds lang is bekend dat opiaten jeuk kunnen veroorzaken die reversibel is bij toediening van opiaatantagonisten.4 9-11 In 1988 vonden Thornton en Losowsky bij PBC-patiënten die werden behandeld met nalmefeen, een orale opiaatreceptorantagonist (die in Nederland niet is geregistreerd voor klinisch gebruik), een indrukwekkende afname van jeuk gepaard aan een beeld lijkend op het acute onttrekkingssyndroom bij heroïneverslaafden (‘cold turkey’). Een remming van de overstimulatie van opiaatreceptoren in het centrale zenuwstelsel werd als reden hiervoor aangegeven.12 Daarnaast werden bij patiënten en proefdieren met cholestase hoge serumspiegels van enkefalinen, een subklasse van de opioïde peptiden, aangetoond.13-15

Deze bevindingen leidden tot verder onderzoek dat het veronderstelde belang van endogene opioïden bij de jeukperceptie bij cholestase ondersteunde; dit onderzoek werd met name door de groep van Bergasa et al. verricht. Zij vonden bij ratten met een galgangresectie een reductie van het aantal cerebrale opiaatreceptoren (‘down’-regulatie als negatief terugkoppelingsmechanisme) en een verminderde pijnperceptie, die weer normaal werd na toediening van naloxon.16 17 Injectie van serum van patiënten met pruritus in de achterhoorn van het ruggenmerg van apen leidde tot jeuk die was te couperen met de toediening van naloxon; bij injectie van serum van patiënten zonder jeuk gebeurde dit niet.18

kliniek

De kans op het ontstaan van jeuk neemt toe met de ernst van de cholestase, die af te meten is aan de bilirubineconcentratie en de activiteit van alkalische fosfatase en ?-glutamyltranspeptidase in serum. Voor de individuele patiënt is een dergelijke samenhang vaak niet zo duidelijk. Zo kan jeuk voorkomen bij anicterische patiënten, intermitterend optreden bij overigens stabiele ziekteactiviteit, doch ook geheel ontbreken bij ernstige galstuwing.

De jeuk is over het algemeen gegeneraliseerd, waarbij de strekzijden van de extremiteiten, de handpalmen, de voetzolen en de romp het meest zijn aangedaan. Vaak nemen de klachten in de avond toe en zijn ze het hevigst gedurende de nacht. De jeuk en de onbedwingbare neiging tot krabben kunnen onder andere leiden tot slaapstoornissen, oververmoeidheid, depressie en sociale isolatie. Uitgebreide excoriaties, vaak met secundaire infecties en verlittekening als complicaties, kunnen tot aanzienlijke esthetische bezwaren leiden.1

Het is van belang andere oorzaken van jeuk, zoals dermatologische aandoeningen (bijvoorbeeld eczeem, urticaria, xerosis cutis en parasitaire infecties), geneesmiddelen of interne aandoeningen (bijvoorbeeld nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, hyperparathyreoïdie, schildklierdisfunctie, ijzergebrekanemie en maligniteiten), uit te sluiten.4

behandeling

Voor de behandeling van jeuk ten gevolge van interne ziekten verwijzen wij naar een eerder overzicht in dit tijdschrift.19

Bij kritische beoordeling van de literatuur blijken de onderzoeksresultaten van de diverse behandelingen bij jeuk vanwege lever- en galwegaandoeningen, mede gezien de opzet en de omvang van de onderzoeken, nogal eens discutabel te zijn. Hieraan zijn factoren die onderzoek op dit gebied bemoeilijken debet, zoals het beperkte inzicht in de pathogenese, de relatieve zeldzaamheid van patiënten met chronische cholestatische jeuk en de subjectieve aard van de klacht.2 5

Hierna worden de huidige therapeutische mogelijkheden besproken, evenals enkele belangrijke nieuwe ontwikkelingen. De figuur toont een overzicht van de aangrijpingspunten van de diverse antipruritica. Tevens wordt een voorstel voor een stapsgewijze behandeling gedaan (tabel). Daarbij wordt niet ingegaan op ziektemodificerende middelen zoals die bij leverziekten gebruikt worden (bijvoorbeeld ursodeoxycholzuur, corticosteroïden, azathioprine, methotrexaat), die ook een gunstig effect op pruritus kunnen hebben. Wel willen wij nog opmerken dat aan ursodeoxycholzuur, dat in Nederland voor de behandeling van PBC is geregistreerd, een grotere invloed op jeukklachten wordt toegeschreven dan terecht lijkt.20 De eerste rapportages waren veelbelovend, maar in geen van de grotere gecontroleerde onderzoeken werd een overtuigend effect aangetoond.21-25

Algemeen

Sommige patiënten melden een gunstig effect van maatregelen zoals het dragen van lichte kleding, slapen in een koele ruimte, het nemen van een lauwe douche voor het slapen en het vermijden van vaatverwijdende stoffen (bijvoorbeeld alcohol of sterk gekruid voedsel). Verkoelende preparaten, zoals levomenthol (0,5-2), kamfer (3) of fenol (0,5-1) bevattende externa, meerdere malen per dag op de jeukende huiddelen aangebracht, kunnen soms enige verlichting geven.4 Goede wetenschappelijke onderbouwing van deze aanbevelingen ontbreekt overigens.

Een droge huid, soms ontstaan door het gebruik van diuretica, kan een rol spelen; het vermijden van een droge omgeving, van overmatig baden en van zeep, eventueel aangevuld met het gebruik van een keratolytische zalf (bijvoorbeeld ureum 5-10 in lanettecrème) en (of) vocht inbrengende crèmes kunnen dan voldoende zijn.2

In de meeste gevallen zullen deze maatregelen ontoereikend zijn en zal men zijn toevlucht tot de volgende behandelingsmogelijkheden moeten nemen.

Specifieke medicamenteuze behandeling

Anionbindende harsen

In de jaren zestig werd in enkele ongecontroleerde onderzoeken een duidelijke vermindering van jeuk gevonden bij behandeling met colestyramine, een anionbindend hars dat met galzouten een niet resorbeerbare verbinding vormt in de darm.26-29 Sindsdien is dit in afdoende mate bevestigd door de dagelijkse praktijk; colestyramine kan nog steeds beschouwd worden als het middel van eerste keuze. Aangeraden wordt om voor en na het ontbijt een dosis te nemen om, gezien de nachtelijke galblaasvulling, een maximaal effect op de voorraad galzouten te bewerkstelligen.5

De smaak van deze harsen wordt veelal als onaangenaam ervaren. Mogelijk wordt colestipol wat beter getolereerd dan colestyramine.5 Gastro-intestinale klachten zoals obstipatie en diarree komen bij beide medicamenten regelmatig voor. De middelen kunnen interfereren met de absorptie van de in vet oplosbare vitaminen A, D, E en K.29 Controle van bloedspiegels van deze vitaminen en eventuele suppletie zijn aangewezen. De opname van andere geneesmiddelen kan worden verminderd en er dient dan ook een doseringsinterval van minimaal 2 uur te worden aangehouden.

Antihistaminica

In de praktijk lijkt een aantal patiënten baat te hebben bij het gebruik van antihistaminica. Tot op heden is de wetenschappelijke documentatie betreffende de therapeutische betekenis van H₁-receptorantagonisten echter slechts schamel. In 1984 vergeleken Duncan et al. terfenadine (een niet-sederend antihistaminicum), dexchloorfeniramine (een sederend antihistaminicum), colestyramine en een placebo bij 8 patiënten in een gekruist onderzoek. De effectiviteit van terfenadine bleek niet veel minder dan die van colestyramine en groter dan die van dexchloorfeniramine en placebo.30 Indien behandeling met een antihistaminicum wordt overwogen verdienen niet-sederende middelen de voorkeur. Bij ernstige nachtelijke jeuk kan een sederend antihistaminicum ante noctem bijdragen tot een betere nachtrust. Lokale antihistaminica worden ontraden in verband met het risico op sensibilisatie.

Enzyminducerende middelen

Inductie van microsomale enzymsystemen in de lever met, naar men aanneemt, toegenomen metabolisering en excretie van pruritogenen kan tot jeukverlichting leiden.

De meeste ervaring is opgedaan met rifampicine.31-36 Dit middel bleek superieur aan het eerder veelvuldig toegepaste fenobarbital.31 Rifampicine kan leiden tot bijwerkingen zoals hemolytische anemie, trombocytopenie, renale insufficiëntie, vitamine-D-deficiëntie, galsteenvorming, microbiologische effecten ten gevolge van de antibiotische werking, geneesmiddeleninteracties en hepatotoxiciteit.32 37 Twee gevallen van toxische hepatitis zijn beschreven gedurende langetermijnfollow-up van 16 PBC-patiënten.35 Het is dan ook raadzaam om de leverwaarden te controleren, met een lage dosis te beginnen en deze te verhogen tot 10 mg/kg lichaamsgewicht/dag op geleide van de jeukklachten. Volgens onze ervaring kan vaak worden volstaan met een dosering van 150-300 mg per dag. Patiënten dient te worden meegedeeld dat lichaamsvloeistoffen zoals speeksel en urine, maar ook zachte contactlenzen, rood kunnen verkleuren door rifampicine.

Opiaatantagonisten

Enkele recente placebogecontroleerde onderzoeken toonden gunstige effecten van de opiaatreceptorantagonisten naloxon en nalmefeen.38-40 Nadelen van deze middelen zijn echter de noodzakelijke parenterale toediening van naloxon en het risico op heftige onttrekkingsreacties bij gebruik van nalmefeen. Wij onderzochten de in Nederland verkrijgbare orale opiaatantagonist naltrexon (50 mg 1 dd gedurende 1 maand) bij 16 patiënten met PBC en PSC in een placebogecontroleerd onderzoek en vonden qua effectiviteit resultaten die vergelijkbaar waren met de gerapporteerde resultaten van naloxon.41 Een recentelijk gepubliceerd ongecontroleerd onderzoek met naltrexon ondersteunde deze bevindingen.42

De resultaten van behandeling met diverse opiaatantagonisten zijn in hoge mate consistent: er treedt een klinisch belangrijke jeukreductie op bij circa 50 van de patiënten die onvoldoende baat hadden bij andere antipruritica.

In de onderzoeken met naltrexon werden ernstige onttrekkingsverschijnselen niet gezien en de onderliggende leverziekte leek niet nadelig beïnvloed te worden.41-44 De frequentste bijwerkingen waren buikkrampen en voorbijgaande misselijkheid en algemene malaise gedurende de eerste dagen van behandeling.

Serotonineantagonisten

Toepassing van deze middelen is gebaseerd op de belangrijke rol van serotoninereceptoren als centrale en perifere aangrijpingspunten voor serotonine-gemedieerde pijn en op het gegeven dat pijn en jeuksensaties via gemeenschappelijke zenuwbanen verlopen.45

In 1993 werd voor het eerst melding gemaakt van een patiënt met PBC die reageerde op intraveneuze behandeling met ondansetron, een serotonine-type-3-receptorantagonist.46 Schwörer et al. testten een eenmalige intraveneuze gift in een placebogecontroleerd gekruist onderzoek en zagen een snelle vermindering van de jeuk die 6-24 uur aanhield.45 Enkele kleine placebogecontroleerde gekruiste onderzoeken met orale ondansetronbehandeling gedurende 5 dagen toonden deels wel,4748 en deels geen effect op jeuk.49 Gecontroleerde onderzoeken van langere duur zijn noodzakelijk. Men dient rekening te houden met het optreden van ernstige obstipatie.

Celmembraanstabilisatoren

Buiten Nederland is er enige ervaring met alhier niet verkrijgbare middelen, zoals S-adenosylmethionine, die een anticholestatisch effect zouden hebben door beïnvloeding van de membraanfluïditeit.50 Naast verbetering van biochemische leverwaarden is ook jeukverlichting gerapporteerd.51

Niet-medicamenteuze behandelingsmogelijkheden

In een aantal gevallen blijkt medicamenteuze behandeling onvoldoende te zijn. Er is dan nog een aantal andere, vaak ingrijpender mogelijkheden, waarbij aangetekend dient te worden dat er geen gecontroleerde gegevens met betrekking tot deze methoden beschikbaar zijn.

Net als bij uremische pruritus kan fototherapie met behulp van ultraviolet licht (zowel UV-A als UV-B) verlichting brengen bij cholestatische jeuk.52-55 Het precieze mechanisme en de optimale golflengte zijn onduidelijk.

Ook zijn er gunstige effecten beschreven van plasmaferese, extracorporele hemoperfusie en externe galwegdrainage.2 5 Als ultieme behandelingsmogelijkheid kan levertransplantatie worden overwogen.56