De betekenis van een verhoogde troponinewaarde zonder acute ischemische hartziekte

Cardiaal troponine I (cTnI) en cardiaal troponine T (cTnT) zijn waardevolle hartmerkerstoffen bij patiënten die zich presenteren met symptomen van ischemische hartziekte en hebben prognostische betekenis voor complicaties en overlijden.1-3 Wij geven een overzicht van mogelijke positieve uitslagen van cardiaal troponine (cTn) bij een aantal uiteenlopende niet primair ischemische hartziekten (tabel) en bespreken mogelijke mechanismen en interpretaties van een dergelijke cTn-stijging.

niet-ischemische hartziekten

cTnI en cTnT zijn bij diverse niet-ischemische hartziekten aantoonbaar in het bloed en een stijging tot ongeveer 15 ng/ml is beschreven bij hartfalen,4 boezemfibrilleren,5 cardiomyopathie,6 myocarditis,7 8 pericarditis,9 kleplijden,10 tamponnade11 en amyloïdose.12 cTn kan ook gebruikt worden om cardiale toxiciteit van chemotherapie aan te tonen.13

cTn-positieve uitslagen worden vaak toegeschreven aan diffuse necrose van hartspiercellen, maar ook andere, nog niet aangetoonde mechanismen zouden een rol kunnen spelen. Wanneer het hart blootstaat aan een verhoogde ‘preload’ kan matrixmetalloproteïnase-2 (MMP-2) leiden tot proteolyse van cTnI in een hartspiercel.14 Positieve cTnI-uitslagen worden dan verklaard door het verschijnen van cTnI-fragmenten in de circulatie, maar deze hypothese is (nog) niet onderzocht. Mogelijk zijn ook verhoogde cTnT-spiegels toe te schrijven aan degradatie van cTnT,15 maar een relatie met proteolyse door MMP-2 is vooralsnog niet aangetoond.

Een deel van cTn (7-8) komt in vrije vorm voor in het cytoplasma van de hartspiercel.16 Volumeoverbelasting zou de permeabiliteit van het membraan van de hartspiercel door rek kunnen verhogen en lekkage van cytoplasmatisch cTnT en cTnI veroorzaken zonder dat het contractiecomplex en de cellulaire integriteit van de hartspiercel is aangedaan.6 17 18 Echter, niet bij alle bovengenoemde aandoeningen is er volumeoverbelasting van het hart.

secundaire cardiale schade

Longembolie

Bij 16-47 van de patiënten met een longembolie worden verhoogde waarden van cTnI (namelijk: > 0,4 ng/ml) en cTnT (> 0,1 ng/ml) in het bloed gevonden. Het betreft waarden tot maximaal 10 ng/ml. Deze patiënten hebben een vergrote kans op een gecompliceerd beloop en overlijden.19-21

Gezien het ontbreken van een consequente samenhang met lage bloeddruk, ECG-afwijkingen en een verhoogde waarde van creatininekinase(CK)-MB19-21 is necrose door ischemie geen plausibele verklaring van de verhoogde waarden. Proteolyse van het contractiecomplex door volumeoverbelasting van de rechter ventrikel is een hypothese. Lekkage door volumeoverbelasting is een andere suggestie.

Chronische obstructieve longziekte (COPD)

Van de patiënten die worden opgenomen op een afdeling Intensive Care vanwege een COPD-exacerbatie heeft 18 een verhoogde cTn-waarde.22 Een stijging van de cTn-concentratie lijkt hierbij van prognostische waarde, maar een exacerbatie is soms moeilijk te onderscheiden van acuut hartfalen.

Een deel van de cTn-positieve uitslagen en van de sterfte is wellicht toe te schrijven aan hartfalen in plaats van een acute verergering van de COPD. Bij beide mogelijkheden kan het mechanisme van cTn-positieve uitslagen berusten op diffuse necrose, proteolyse of lekkage door volumeoverbelasting.

Levercirrose

Patiënten met een manifeste levercirrose ontwikkelen soms niet eenvoudig te herkennen cardiomyopathie. Het is belangrijk hierover geïnformeerd te zijn, vooral bij ingrepen met invloed op de hemodynamiek, zoals het aanleggen van een intrahepatische portosystemische shunt of een levertransplantatie.

Het is nog onduidelijk of cTn-bepaling een bijdrage kan leveren aan het herkennen van cardiomyopathie in deze patiëntengroep. cTnI was in een groep patiënten met levercirrose bij 31 in het bloed aantoonbaar (namelijk: > 0,03 ng/ml; uitersten: 0,06-0,25), zonder klinische, elektro- of echocardiografische aanwijzingen voor ischemie.23 Ook de CK-MB-waarde was normaal.

Bij obductie van patiënten met levercirrose wordt soms hartspierschade gevonden, maar gezien de kliniek staat necrotisch verval van hartspiercellen niet op de voorgrond. Eerdergenoemde mechanismen die kunnen optreden bij volumebelasting kunnen een rol spelen.

Subarachnoïdale bloeding

Bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding (SAB) zijn cardiale complicaties, zoals ECG-afwijkingen, ritmestoornissen, afwijkingen bij echocardiografie en een verhoogd CK-MB veelvoorkomende verschijnselen. Deze worden waarschijnlijk veroorzaakt door massale perifere en centrale catecholamineafgifte. Het is lastig te bepalen of er naast de SAB ook ischemische cardiale betrokkenheid is.

Indien de patiënt vanwege de SAB een infauste prognose heeft, is het van belang myocardschade aan te tonen of uit te sluiten in verband met mogelijke orgaandonatie. In een groep SAB-patiënten had 28 een positieve cTn-uitslag (> 1,4 ng/ml, tot maximaal 12 ng/ml). Klinisch en aanvullend onderzoek (echocardiografie en angiografie) gaven geen aanwijzingen voor ischemie van het hart. Iets meer dan de helft van deze patiënten had een tijdelijk verminderde linkerventrikelfunctie. CK-MB was voor het voorspellen van linkerventrikeldisfunctie niet van waarde.24

Ook bij patiënten die door verschillende oorzaken hersendood waren, is linkerventrikeldisfunctie gecorreleerd met een verhoogde cTn-concentratie. Na transplantatie van het hart is deze disfunctie reversibel bij een ontvangende patiënt.25 Een cTn-verhoging mag een donatie dus niet zonder meer in de weg staan. Een kleine studie liet echter zien dat ontvangers gedurende het eerste jaar na harttransplantatie geen rejectie doormaakten indien de cTnT-spiegel  1 ng/ml had.26 Linkerventrikeldisfunctie en een positieve cTn-uitslag zouden, indien niet verklaard door necrose, kunnen worden verklaard door proteolyse of lekkage van cTn bij hoge catecholaminespiegels.

overige troponineverhogingen

Troponine en nierfalen

Van de sterfte bij patiënten met terminaal nierfalen is 50 cardiaal bepaald.27 In deze populatie is het moeilijk acute ischemische hartziekte uit te sluiten door de frequent atypische presentatie, de afwijkende basiselektrocardiografie en de geringe waarde van CK-MB vanwege het verhoogd aanwezig zijn van CK-MB in skeletspieren bij uremische myopathie.28

cTn, en met name cTnT, is frequent verhoogd bij asymptomatische dialysepatiënten. Bij 20-30 van hen worden waarden boven de detectiegrens voor ischemische hartziekte (0,1 ng/ml) beschreven. cTnT, en in mindere mate cTnI, zijn onafhankelijke risico-indicatoren voor de 1- en 2-jaarsoverleving bij dialysepatiënten.18 29 30

Het is lastig het mechanisme van cTn-stijgingen te duiden. Necrose door ischemie is weliswaar niet uit te sluiten, maar vanwege het hoge aantal dialysepatiënten met een positieve cTnT-uitslag zonder symptomen van coronairlijden en zonder cTnI-verhoging lijkt dit geen afdoende verklaring. Een kruisreactie met spiertroponine-T bij uremische myopathie is met de ontwikkeling van de tweedegeneratie-cTnT-bepalingen uitgesloten.31 Proteolyse van cTn door MMP-2 onder invloed van een verhoogde preload zou een mogelijkheid zijn, maar dit verklaart niet waarom er met name cTnT-verhoging bij patiënten met nierfalen wordt gevonden. Ook lekkage als gevolg van rek door volumeoverbelasting verklaart de discrepantie tussen cTnT en cTnI niet.

Verschillen in absorptie aan het dialysemembraan of verstoring van de analysemethode door de uremie zijn als oorzaak voor deze discrepantie genoemd.32 Tot slot kan de verminderde klaring van cTnT-fragmenten ten opzichte van cTnI een rol spelen. Recent werden in een groep van 63 patiënten met terminaal nierfalen bij 87 fragmenten van cTnT aangetoond.15 Bij controlepersonen met normale nierfunctie waren deze fragmenten niet aanwezig en in geen van beide groepen werd intact cTnT aangetroffen.

Ten aanzien van het stellen van de diagnose ‘ischemische hartziekte’ bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie wordt geadviseerd de cTnI-concentratie te bepalen.18

Sepsis

Bij septische intensivecarepatiënten werden bij 58-80 cTnI- en cTnT-spiegels boven de grenswaarde voor hartspierschade gevonden. Een groot aantal van deze patiënten had geen recente cardiale voorgeschiedenis, en actuele ischemie van het hart kon op basis van de gebruikelijke criteria vaak niet worden aangetoond, ondanks uitvoerig aanvullend en postmortaal onderzoek.33-37

Bij sepsis wordt dikwijls linkerventrikeldisfunctie gezien, veroorzaakt door cytokinen zoals tumornecrosefactor-?(TNF?) en interleukine-1?.35 37 38 Verondersteld wordt dat ten gevolge van blootstelling aan deze cytokinen verhoogde permeabiliteit van het hartspiercelmembraan ontstaat.37 39 Gezonde proefpersonen die endotoxine ingespoten kregen, ontwikkelden echter hoge TNF?-spiegels zonder positieve cTnI-waarden.40 De ‘lekkagetheorie’ bij sepsis vinden wij daarom onwaarschijnlijk. Linkerventrikeldisfunctie door cytokinen wordt recentelijk ook toegeschreven aan proteolyse van cTnI door MMP-2.41

Het is niet duidelijk of een stijging van de cTn-concentratie bij septische patiënten een prognostische waarde heeft. cTn is gecorreleerd met linkerventrikeldisfunctie bij septische patiënten.33-37 Hoewel cTn bij deze patiëntengroep samen lijkt te hangen met sterfte,36 37 is tot op heden niet aangetoond of cTn onafhankelijk van linkerventrikeldisfunctie voorspellende waarde heeft.37 42

Stijgingen van de cTn-spiegel bij patiënten met rabdomyolyse43 of brandwonden44 worden op dezelfde manier beschouwd als die bij sepsis.

Fout-positieve uitslagen

Aanvankelijk werden bij spierschade en nierfalen frequent fout-positieve uitslagen van cTnT gemeld door kruisreacties met skeletspiertroponine-T. Deze kruisreacties komen echter bij de tweedegeneratie-cTnT-bepalingen niet voor.31

Fout-positieve uitslagen worden nu nog bij 0,4-3 van de bepalingen voor cTnI gevonden.45 Ze kunnen worden veroorzaakt door heterofiele antilichamen,46 reumafactoren,47 alkalische fosfatase,48 micropartikels en fibrineresiduen.45 Hemolyse kan overigens de cTnI-uitslag zowel positief als negatief beïnvloeden.49 Heparine,50 bilirubine49 en anti-cTnI-antilichamen51 kunnen verlaagde en fout-negatieve cTnI-uitslagen veroorzaken.

conclusie

Stijging van de cTn-waarde wordt niet alleen bij ischemie van het hart waargenomen, maar ook frequent bij andere aandoeningen. Deels zijn dit aandoeningen waarbij verondersteld kan worden dat met deze gevoelige bepaling geringe secundaire hartspierschade in de vorm van necrose wordt aangetoond. In diverse omstandigheden is necrose echter geen afdoende verklaring voor positieve cTn-uitslagen en spelen andere mechanismen een rol.

Voor het aantonen van ischemische hartziekte is cTn alleen waardevol in de context van de kliniek. Bij patiënten bij wie de typische klinische symptomen van ischemie ontbreken en het aanvullend onderzoek vertroebeld wordt door de aanwezige comorbiditeit, moeten cTn-uitslagen – met name indien

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.