CYP3A-remmers als farmacokinetische hulpstof

Bepaalde geneesmiddelen hebben ongunstige farmacokinetische eigenschappen die verhinderen dat zij hun werking goed kunnen uitoefenen in het menselijk lichaam. Zij worden bijvoorbeeld slecht geabsorbeerd of te snel afgebroken in de lever. In sommige gevallen kan het toevoegen van een farmacokinetische hulpstof, waarbij dus bewust een interactie wordt veroorzaakt, uitkomst bieden. In dit artikel beschrijven wij de toepassing van CYP3A-remmers als farmacokinetische hulpstof. Ook beschrijven we enkele voorbeelden uit de praktijk, alsmede maatregelen om deze middelen veilig en effectief te kunnen inzetten.

Farmacokinetiek en farmacodynamiek

Binnen het vakgebied van de klinische farmacologie behoren farmacokinetiek en farmacodynamiek tot de basisbegrippen. Het uitgangspunt is dat de hoogte van de concentratie van een geneesmiddel op de plaats van werking het farmacodynamisch effect (therapeutische werking, toxiciteit) verklaart. Kennis van deze farmacokinetiek-farmacodynamiekrelaties wordt ingezet op verschillende manieren, zowel bij de ontwikkeling van geneesmiddelen als in de individuele patiëntenzorg. Een voorbeeld van het eerste is onder andere de selectie van de optimale dosering tijdens de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel; bij het laatste kan gedacht worden aan de aanpassing van de dosering vancomycine bij een patiënt met verminderde nierfunctie.

Van een aantal geneesmiddelen is echter de farmacokinetiek dusdanig slecht dat het farmacodynamisch effect niet bereikt wordt, tenzij bijvoorbeeld heel hoge doseringen worden gegeven. Binnen de farmacotherapie kennen we hier vele voorbeelden van. Door te sleutelen aan het molecuul of de farmaceutische formulering kan dan toch een effectief en veilig middel worden ontwikkeld. Denk daarbij aan stoffen als valaciclovir, dat na orale toediening beter wordt geabsorbeerd dan aciclovir, of nifedipine retard, waarbij de vertraagde afgifte zorgt voor een langere werkingsduur en minder hoge piekspiegels dan bij gewone tabletten van nifedipine. Denk ook aan NPH-insuline (isofaan insuline), waarbij een suspensie van insuline-zinkkristallen met protaminepolypeptiden ervoor zorgt dat de insuline langzamer vrijkomt en daardoor een langere werkingsduur heeft.

Minder bekend is dat er ook geneesmiddelen worden ontwikkeld waaraan een hulpstof wordt toegevoegd die enkel als doel heeft om de farmacokinetiek van het werkzame middel te verbeteren. Deze farmacokinetische hulpstoffen zijn vaak gebaseerd op CYP3A-remming. Een van de eerste orale antivirale middelen bij covid-19, nirmatrelvir/ritonavir (nirmatrelvir/r), is ontwikkeld op basis van dit principe. Feitelijk wordt hier bewust een farmacokinetische interactie veroorzaakt die ook gevolgen kan hebben voor eventuele comedicatie die een patiënt gebruikt.

Historie van de toepassing van farmacokinetische hulpstoffen

Het allereerste voorbeeld dat wij kennen van de toepassing van een hulpstof om de farmacokinetiek van een werkzaam middel te verbeteren komt uit de jaren 40-50 van de 20e eeuw. Dit betreft het gebruik van probenecide om de tubulaire excretie van penicilline in de nieren te remmen.1 Tijdens de Tweede Wereldoorlog werd dit concept ontwikkeld om de schaarse hoeveelheden penicilline optimaal te kunnen gebruiken voor de oorlogsslachtoffers. Enkele decennia later werd de CYP3A-remmer ketoconazol, van oorsprong een antifungaal middel, ingezet om de kosten van het dure ciclosporine te reduceren bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan.2 Ook is weleens geopperd om grapefruitsap hiervoor in te zetten,3 omdat gelijktijdig gebruik van grapefruit en ciclosporine leidde tot een stijging van de ciclosporinespiegels, maar die toepassing is nooit verder ontwikkeld omdat de samenstelling van grapefruitsap te sterk wisselt en er geen betrouwbare interactie kan worden opgewekt. Heden ten dage wordt gebruik van grapefruitsap juist sterk afgeraden bij patiënten die CYP3A-substraten gebruiken.

Hiv-medicatie

Het principe van CYP3A-remming als booster van geneesmiddelen vond haar doorbraak bij de ontwikkeling van hiv-medicatie aan het eind van de 20e eeuw. Van de hiv-proteaseremmer ritonavir – zelf werkzaam in een therapeutische dosering van 600 mg 2 dd – was al snel bekend dat het ook in veel lagere dosering (100-200 mg/dag) een krachtige CYP3A-remmer was, waarmee de farmacokinetiek van andere hiv-proteaseremmers, allemaal zelf ook CYP3A-substraat, verbeterd kon worden.4

Dale Kempf en collega’s publiceerden in 1997 een klassiek geworden artikel waarin zij lieten zien dat ritonavir de dalspiegels van saquinavir, een andere hiv-proteaseremmer, met een factor 50 kon verhogen.5 Hierdoor konden in de klinische setting de doses saquinavir verlaagd worden, kon het doseringsinterval verlengd worden, en nam het aantal in te nemen pillen per dag af. Het mechanisme van deze ‘boosting’ was in dit geval drieledig: (a) verbeteren van de absorptie vanuit de darm door remming van de effluxpomp P-glycoproteïne; (b) verminderen van het ‘first pass’-effect door remming van CYP3A in de lever; (c) vertraging van de eliminatie door remming van CYP3A in de lever (figuur 1).

Figuur 1

De werking van ritonavir als farmacokinetische hulpstof

Een noviteit volgde door de ontwikkeling van de hiv-proteaseremmer lopinavir, die als zelfstandige stof onvoldoende hoge systemische concentraties bereikte om werkzaam te zijn, maar die in combinatie met ritonavir wel als effectief geneesmiddel op de markt kon komen. Deze combinatie wordt vaak aangeduid als lopinavir/r om aan te geven dat ritonavir niet de werkzame stof is. Het effect van ritonavir op de farmacokinetiek van de hiv-proteaseremmer atazanavir wordt weergegeven in figuur 2.

Figuur 2

Effect van ritonavir op de farmacokinetiek van de hiv-proteaseremmer atazanavir

Ondanks het succes van de toepassing van ritonavir als CYP3A-remmer in de hiv-behandeling zijn vanaf het begin ook wel nadelen genoemd. Allereerst voelt het ongemakkelijk om een therapeutisch geneesmiddel in een lagere dosering als hulpstof te gebruiken, omdat er theoretisch een kans op resistentie-ontwikkeling is. Daarnaast is ritonavir geen selectieve CYP3A-remmer en heeft het ook effecten op andere CYP450-iso-enzymen, op UDP-glucuronosyltransferase en op membraantransporteiwitten. Ten slotte kan chronische toediening van ritonavir – ook in de lagere dosering – nog leiden tot gastro-intestinale bijwerkingen zoals diarree en buikpijn, alsmede dyslipidemie.

Om al deze redenen is later de farmacokinetische hulpstof cobicistat ontwikkeld. Deze stof, waarvan de molecuulstructuur analogie met die van ritonavir vertoont, heeft wel de sterke CYP3A-remming behouden, maar is niet meer antiviraal werkzaam, heeft minder tot geen effect op andere metabole enzymen, en wordt beter verdragen.6 Cobicistat is in tegenstelling tot ritonavir ook alleen geregistreerd als farmacokinetische hulpstof.7 Het voordeel van ritonavir is dat het, in tegenstelling tot cobicistat, inmiddels niet meer onder patent valt.

Covid-19

In de zoektocht naar effectieve orale antivirale middelen kwam Pfizer uit bij nirmatrelvir, een proteaseremmer van SARS-CoV-2. Dit middel is een CYP3A-substraat met zeer korte halfwaardetijd (2 uur), die echter verlengd kan worden tot 7 uur door toevoeging van ritonavir. Hierdoor is een dosering van tweemaal per dag mogelijk en kunnen effectieve concentraties van nirmatrelvir bereikt worden.

Omdat orale antivirale therapie bij patiënten met symptomatische covid-19 vooral zal worden toegepast als er sprake is van comorbiditeit, is veel aandacht ontstaan voor de negatieve kant van de toepassing van CYP3A-remmers, namelijk het optreden van óngewenste interacties.8 Want ritonavir en cobicistat verhogen natuurlijk niet alleen de spiegels van het bewuste medicijn waaraan het is toegevoegd, maar doen dit ook bij andere CYP3A-substraten die de patiënt gebruikt. De samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van nirmatrelvir omvat een opsomming van CYP3A-substraten met een nauwe therapeutische breedte die een contra-indicatie vormen voor gelijktijdig gebruik van nirmatrelvir, of waar door middel van dosisverlaging of extra monitoring het optreden van bijwerkingen moet worden voorkomen (tabel 1).9 Daarbij wordt ook nog vermeld dat deze opsomming niet bedoeld is om compleet te zijn.

Tabel 1

Voorbeelden van CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte

De Universiteit van Liverpool heeft een zeer handige website ontwikkeld waarop van circa 630 middelen staat aangegeven hoe deze te combineren zijn met nirmaltrelvir/r (www.covid19-druginteractions.org). Omdat nirmatrelvir/r slechts kortdurend wordt toegediend (kuur van 5 dagen) kan de comedicatie in sommige gevallen tijdelijk gestopt worden, bijvoorbeeld statines die een CYP3A-substraat zijn. Omdat het nog eens 72 uur duurt voordat weer voldoende CYP3A is aangemaakt, geldt het advies om bij tijdelijk staken van comedicatie een periode van 8 dagen aan te houden. Bij ritonavir als booster van chronische hiv-behandeling is tijdelijk staken van comedicatie natuurlijk niet mogelijk.

Gezien de diversiteit van ziektebeelden waarbij CYP3A-substraten worden toegepast, moeten eigenlijk alle clinici hiervan op de hoogte zijn, maar in ieder geval nefrologen, cardiologen, hematologen, oncologen, urologen en psychiaters.

Kunnen CYP3A-remmers zelf ook het slachtoffer zijn van interacties?

Het antwoord op bovenstaande vraag is ‘ja’. Wat vaak over het hoofd wordt gezien is dat CYP3A-remmers die als farmacokinetische hulpstof worden ingezet, zelf ook CYP3A-substraten zijn, en als er bij de comedicatie een sterke CYP3A-inducer zit zullen de spiegels van de CYP3A-remmer zo laag worden, dat er geen sprake meer is van boosting. Dit heeft tot gevolg dat het ‘gebooste’ middel onvoldoende hoge concentraties bereikt en niet werkzaam is. Een overzicht van deze sterke CYP3A-inducers staat in tabel 2.

Tabel 2

Sterke CYP3A-inducerende middelen

Een andere mogelijkheid doet zich voor als een patiënt naast de CYP3A-remmer als farmacokinetische hulpstof nóg een medicijn gebruikt dat CYP3A remt; dan zou er sprake kunnen zijn van een zogenoemd ‘super-boosting’-effect. In de praktijk doet dit probleem zich echter nauwelijks voor, omdat door de toepassing van de CYP3A-remmer vrijwel maximale remming van dit enzym optreedt. Extra CYP3A-remming is dus niet mogelijk. Het bewijs hiervoor werd geleverd in een onderzoek naar farmacokinetische interactie waarbij de sterke CYP3A-remmer itraconazol werd gecombineerd met nirmatrelvir/r. De oppervlakte onder de curve (AUC) en maximale concentratie van nirmatrelvir werden met respectievelijk 39% en 19% verhoogd, wat als klinisch niet-relevant werd beschouwd.9 Tevens heeft om dezelfde reden inname van grapefruitsap weinig of geen invloed op de spiegels van nirmatrelvir als dit middel al geboost wordt door ritonavir, ook al wordt het niet aanbevolen om nirmatrelvir met grapefruitsap te combineren.

Mogelijke toepassingen van CYP3A-remmers als hulpstof

Het is niet verrassend dat er nog talloze andere voorbeelden te bedenken zijn waarin de toevoeging van ritonavir of cobicistat de farmacokinetiek van bepaalde geneesmiddelen kan verbeteren. Daarbij is het wel van belang om de exacte aanleiding van dit principe helder te hebben. Grofweg zijn er 3 toepassingen te onderscheiden: (a) ontwikkeling van geneesmiddelen die anders geen effectieve concentraties bereiken op de plaats van werking; (b) verlenging van de halfwaardetijd door remming van de eliminatie, zodat een middel in lagere doseringen of minder frequent gegeven kan worden, wat leidt tot betere therapietrouw en mogelijk minder bijwerkingen; en (c) verlaging van de geneesmiddelkosten door een lager aantal tabletten per dag. Uiteraard kunnen in sommige situaties meerdere doelen tegelijk worden nagestreefd.

Een mooi voorbeeld vinden wij de ontwikkeling van ModraDoc006, een combinatie van docetaxel en ritonavir die oraal kan worden toegepast en zich nu in fase II van geneesmiddelontwikkeling bevindt.10 Tyrosinekinaseremmers lenen zich ook goed voor dit principe, zoals wij lieten zien in een beschrijving van een patiënt die aanvankelijk niet goed reageerde op de behandeling met axitinib voor een lokaal gevorderd niercelcarcinoom; toevoeging van cobicistat aan zijn behandeling verbeterde de axitinibspiegels, waarop de patiënt alsnog een goede en verlengde respons op zijn behandeling vertoonde.11 In het kader van het programma Betaalbaar Beter, een gezamenlijk initiatief van VGZ en Radboudumc, exploreren wij momenteel de toepassing van cobicistat als aanvulling op de behandeling met de JAK-remmer tofacitinib bij patiënten met reumatoïde artritis (www.trialregister.nl; #NL7766).

Besluit

De toepassing van CYP3A-remmers als farmacokinetische hulpstof kan vele voordelen hebben: stoffen die anders zouden sneuvelen tijdens klinische geneesmiddelontwikkeling omdat hun farmacokinetische eigenschappen te ongunstig zijn, krijgen nu mogelijk wel hun klinische toepassing. Middelen die een CYP3A-substraat zijn, kunnen in een lagere dosering worden gegeven, wat gunstig kan zijn voor de therapietrouw, verdraagbaarheid en kosten.

Niettemin kleven er ook risico’s aan het bewust opwekken van een farmacokinetische interactie. Die beïnvloedt immers ook andere CYP3A-substraten. Interactiebewaking verdient dus nog meer aandacht dan anders. Als dit laatste goed wordt uitgevoerd, kan het concept naar ons idee veilig worden toegepast, met voordelen voor patiënt en maatschappij.