Congenitale nefrogene diabetes insipidus: een moeilijke diagnose?

Dames en Heren,

Aan 20 pas afgestudeerde artsen vroegen wij of zij een aantal aangeboren tubulusstoornissen van de nier konden noemen en of zij enig idee hadden hoe deze zich klinisch manifesteerden. Met veel moeite kon men het syndroom van Debré-de Toni-Fanconi noemen, evenwel met de meest fantastische symptomen. Indachtig het axioma dat men alleen herkent wat men kent, willen wij uw aandacht vragen voor het ziektebeeld ‘nefrogene diabetes insipidus’. De 5 patiënten die wij hier beschrijven, illustreren de variabele wijze waarop de ziekte zich kan uiten. Hieruit blijkt dat het ziektebeeld bij een pathologisch dorstige zuigeling niet zo herkenbaar is als het lijkt.

Patiënt A, een man, werd 20 jaar geleden geboren als eerste kind van gezonde, niet-consanguïene ouders. Vanaf de geboorte kreeg hij zuigelingenvoeding op basis van koemelk. In de eerste levensmaanden ging hij steeds meer spugen en ontstond een groeiachterstand, om welke reden hij op de leeftijd van 5 maanden werd opgenomen. Een diagnose werd echter tijdens het langdurige ziekenhuisverblijf dat hierop volgde niet gesteld. Ruim 1 jaar oud werd hij in verband met rumineren weer door een kinderarts gezien. Deze constateerde een motorische retardatie met hypotonie. Patiënt belandde bij de kinderneuroloog. Naar aanleiding van zijn aanhoudende hypotonie werd uitgebreid onderzoek verricht, maar dit leidde niet tot een diagnose. Vervolgens kwam de ontwikkeling toch redelijk op gang. Speciaal onderwijs bleek echter wel noodzakelijk.

Vanaf de kleuterleeftijd viel het de ouders op dat hun zoon veel dronk. Tevens had hij enuresis nocturna en diurna. De geraadpleegde psycholoog trachtte dit te behandelen door hem ‘droog te zetten’: 's nachts mocht de jongen maximaal één bekertje water drinken, een regime dat ook op vakantie in een tropisch land werd doorgevoerd. Toen patiënt 10 jaar oud was, waren er dusdanige gedragsproblemen dat tot interne opname in een pedologisch instituut werd overgegaan. De kinderpsychiater constateerde dat er, op een glucosebepaling in urine na, nooit nader onderzoek was gedaan naar de oorzaak van de polyurie en de polydipsie en verrichtte een dorstproef. Hierbij werd een laag soortelijk gewicht van de urine en een hoge serumnatriumconcentratie (151 mmoll) gevonden. Dit was aanleiding om de jongen te verwijzen.

Wij verrichtten een desmopressinetest (met Minrin). Met die test wordt het renale concentratievermogen bepaald: toediening van desmopressine stimuleert de nier tot maximale concentratie. Bij patiënt was de concentratie zeer onvoldoende: de hoogste osmolaliteit van de urine was 76 mosmolkg, het hoogste soortelijk gewicht 1002. De diagnose ‘nefrogene diabetes insipidus’ werd gesteld. Echografisch onderzoek toonde een vergrote blaas met verdikte blaaswand en licht gedilateerde ureters. Er werd een behandeling ingesteld met hydrochloorthiazide en een natriumbeperkt dieet, waarna de urineproductie, die circa 240 mlkg (7 à 9 l per dag) bedroeg, verminderde tot circa 100 mlkg per dag. Uit de familieanamnese bleek dat ook de overleden grootvader van moederskant altijd veel water had gedronken.

Patiënt B, een jongen, was het 2e kind van gezonde, niet-consanguïene ouders. Het 1e kind, een meisje, had een bilaterale nieragenesie en was direct post partum overleden. De familieanamnese vermeldde verder dat een broer van moeder op zuigelingenleeftijd was overleden, mogelijk aan een hersentumor. Toen patiënt 1 maand oud was, werd hij naar de kinderarts verwezen in verband met een hartgeruis. Zijn moeder vertelde dat hij onrustig en zeer gulzig was bij het begin van de voeding en vervolgens de fles vaak weigerde. Andere klachten waren er niet. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden en patiënt werd terugverwezen naar het consultatiebureau. Twee maanden later vertoonde hij nog dezelfde voedingsproblemen en had hij inmiddels een dusdanige groeiachterstand dat hij werd opgenomen voor nader onderzoek. Kort na opname kreeg hij hoge koorts, waarbij hij convulsies leek te hebben. Liquoronderzoek leverde geen bijzonderheden op. Bloedonderzoek toonde een verhoogde concentratie van natrium (151 mmoll) en ureum (12 mmoll). Opvallend was dat ondanks de hoge serumnatriumconcentratie de urineproductie hoog was. De hypernatriëmie en de koorts verdwenen pas na ruime intraveneuze vochtsuppletie.

Men vermoedde diabetes insipidus en men verwees patiënt naar onze kliniek. Wij verrichtten een desmopressinetest, waarbij de osmolaliteit en het soortelijk gewicht van de urine respectievelijk 198 mosmolkg en 1007 bedroegen, passend bij nefrogene diabetes insipidus. Behandeling werd ingesteld met hydrochloorthiazide, indometacine en een natriumbeperkt dieet, waarna de urineproductie afnam van circa 190 mlkg tot circa 100 mlkg per dag.

Patiënt C is het 3 jaar jongere broertje van patiënt B. In zijn neonatale periode werd hij, gezien het verhoogde risico voor nefrogene diabetes insipidus, klinisch geobserveerd. Op de 8e levensdag huilde hij meer en werd de urineproductie hoger. De volgende dag waren de elektrolytwaarden afwijkend. Wij verrichtten een desmopressinetest, waarbij een hoogste urine-osmolaliteit van 84 mosmolkg werd bereikt. Ook deze patiënt bleek dus nefrogene diabetes insipidus te hebben. Behandeling werd gestart met hydrochloorthiazide, indometacine en een natriumbeperkt dieet. Aanvankelijk dronk patiënt slecht, maar dit verbeterde na 3 weken en hij werd in goede conditie ontslagen.

Patiënt D is de broer van de moeder van patiënt B en C. Hij overleed enkele dagen vóór zijn 1e verjaardag in 1955, volgens de familie waarschijnlijk aan een hersentumor. De medische correspondentie uit die tijd en de bevindingen die 30 jaar later bij zijn neefjes werden gedaan doen echter een andere diagnose vermoeden.

Uit de correspondentie blijkt dat hij vanaf de leeftijd van 1 maand regelmatig koorts had. Een oorzaak hiervoor werd niet gevonden; bloedkweken waren bij herhaling negatief, liquoronderzoek en een mastoïdectomie leverden geen bijzonderheden op en antibiotica hadden geen effect. Patiënt spuugde veel, maar ook hiervoor werd geen oorzaak gevonden. Op de leeftijd van ruim 7 maanden woog hij slechts 400 g meer dan bij de geboorte. Toen hij 8 maanden oud was, werd hij overgeplaatst naar de afdeling Neurologie. Hier werd een dystrofisch, licht nekstijf kind met een ontwikkelingsachterstand gezien. Bloedonderzoek toonde een verhoogde ureumwaarde. Elektrolytwaarden werden niet bepaald. Op het intraveneuze pyelogram zag men een vertraagde uitscheiding van contrastvloeistof. Er werd 2 maal een liquorpunctie verricht, die geen afwijkingen toonde. Meningitis leek dus onwaarschijnlijk en de mogelijkheid dat een cerebrale afwijking de symptomen veroorzaakte, werd overwogen. EEG liet een epileptisch focus rechts temporo-occipitaal zien. Pneumo-encefalografie en een subdurale punctie leverden evenmin iets op. De klinische toestand verslechterde geleidelijk: het kind hield koorts, braakte veel en de huidturgor verminderde. Daar men wat betreft de diagnose in het duister tastte, werd van verdere behandeling afgezien. Het kind overleed kort hierna; obductie werd niet verricht.

Patiënt E, een meisje, is het enige kind van gezonde, niet-consanguïene ouders. Al in de eerste maanden viel het de ouders op dat zij elke fles water die haar naast haar normale voedingen werd aangeboden gretig leegdronk. Na het 1e levensjaar werd haar excessieve dorst echt een probleem. Bij elke autorit werd een koelbox met 6 à 7 l water meegenomen, daar zij hysterisch werd wanneer haar dorst niet meteen gelest kon worden. Toen zij 2 jaar oud was, had zij enige tijd last van nachtelijk braken. Sindsdien gebeurde dit nog enkele malen per maand. Het meisje verklaarde later zelf dat dit gebeurde als zij zich zorgen maakte, bijvoorbeeld ‘over dat zij misschien geen water kon krijgen’. Eetproblemen waren er niet. Volgens haar moeder was zij klein en tenger geweest tot haar 3e jaar. Haar psychomotorische ontwikkeling was normaal verlopen. Het probleem werd voorgelegd aan verschillende artsen. Diabetes mellitus werd als oorzaak uitgesloten en de ouders werd medegedeeld dat hun kind verslaafd was aan water zoals sommige andere kinderen verslaafd zijn aan frisdrank. De ouders legden zich bij deze conclusie neer.

Toen het kind naar de kleuterschool ging, attendeerde de onderwijzeres, die toevalligerwijs een neefje met centrale diabetes insipidus had, hen erop dat de dorst van hun dochter extreem en mogelijk pathologisch was. Hierop werd wederom de kinderarts geconsulteerd. Aanvullende anamnese leerde dat het kind 3 tot 6 l per dag dronk en elke nacht opstond om te drinken en te plassen. In de familie kwamen geen klachten met betrekking tot polydipsie of polyurie voor. De moeder, een grootmoeder van moeders kant en een tante van het meisje hadden een 24-uursvochtinname van circa 2 l. De differentiaaldiagnose luidde: ‘op de eerste plaats psychogene polydipsie, op de tweede diabetes insipidus (neuro- of nefrogeen)’. Een dehydratietest gedurende 7 h werd verricht, waarbij een maximale urine-osmolaliteit van 188 mosmolkg werd bereikt. Vervolgens werd intranasaal desmopressine toegediend, waarna de osmolaliteit 219 mosmolkg bedroeg. Patiëntje werd behandeld met chloorthiazide en een natriumbeperkt dieet, waarna haar urineproductie ongeveer halveerde.

Congenitale nefrogene diabetes insipidus is een zeldzame, erfelijke nierziekte (de prevalentie bedraagt circa 1:500.000) die wordt veroorzaakt door ongevoeligheid van de verzamelbuizen voor het antidiuretisch hormoon vasopressine. Bij patiënten met deze aandoening veroorzaakt dehydratie wel een toename van vasopressine-afgifte uit de neurohypofyse, maar dit resulteert niet in de beoogde terugresorptie van water in de verzamelbuizen. Deze ongevoeligheid voor vasopressine blijkt veroorzaakt te worden door een defect in hetzij de vasopressinereceptor type 2 (V2R), hetzij de vasopressine-afhankelijke waterkanalen (figuur).1-3 In families met een mutatie in het X-chromosomale V2R-gen vertoont de ziekte meestal een geslachtsgebonden recessieve overerving.4 Daar dit de meest voorkomende vorm van de ziekte is, zijn de meeste patiënten mannen. Mutaties in het aquaporine-2-gen, dat codeert voor de vasopressine-afhankelijke waterkanalen, gaan gepaard met een autosomaal recessieve of dominante overerving.235

Onbehandeld leidt congenitale nefrogene diabetes insipidus op zuigelingenleeftijd tot ernstige dehydratie. Dit kan zich uiten in spugen, anorexie, groeiachterstand, veel huilen, dorstkoorts en obstipatie.6 In het tijdperk vóór de gehumaniseerde zuigelingenvoeding was de overschakeling van moedermelk, die relatief zoutarm is, op koemelk, vaak een luxerend moment waardoor de ziekte tot uiting kwam. Op oudere leeftijd staan polydipsie en polyurie op de voorgrond. De diagnose kan op eenvoudige wijze gesteld worden met behulp van een desmopressinetest. Desmopressine (Minrin) is een synthetische V2R-agonist. Na intranasale of intraveneuze toediening wordt bij patiënten met nefrogene diabetes insipidus een maximale urine-osmolaliteit 805 mosmolkg).7 Alleen bij extreme dehydratie kunnen hogere waarden worden bereikt. Er is geen ander ziektebeeld op de kinderleeftijd bekend waarbij de urine-osmolaliteit na desmopressinetoediening zo laag is.

Sinds kort behoort ook een diagnose op moleculair niveau tot de mogelijkheden. Bij patiënt A, B, C en E werd een mutatie in het V2R-gen aangetoond. Inmiddels kennen wij in Nederland 24 families met 20 verschillende mutaties in het V2R-gen en 2 verschillende mutaties in het aquaporine-2-gen. Wanneer de mutatie in een familie eenmaal is gevonden, bestaat de mogelijkheid bij pasgeborenen vroegdiagnostiek te verrichten door DNA-onderzoek in navelstrengbloed. Indien de familieanamnese negatief is, blijken patiënten en hun ouders echter vaak een lange weg te gaan alvorens de diagnose ‘nefrogene diabetes insipidus’ wordt gesteld. De vaak aspecifieke klinische manifestatie is een belangrijke factor in dezen, hetgeen blijkt uit de hier weergegeven ziektegeschiedenissen.

De geschiedenis van patiënt A illustreert de symptomen van onbehandelde nefrogene diabetes insipidus op latere leeftijd. Op zuigelingenleeftijd had hij ernstige voedingsproblemen en een ontwikkelingsachterstand, op latere leeftijd kwamen polyurie en polydipsie op de voorgrond te staan. Toen op 10-jarige leeftijd de diagnose werd gesteld, vormde zijn gedrag echter het hoofdprobleem. DNA-onderzoek heeft inmiddels waarschijnlijk gemaakt dat zijn overleden grootvader die ziekte ook had, maar deze is er zonder noemenswaardige problemen oud mee geworden. Blijkbaar heeft hij de risicovolle kinderjaren goed doorstaan en met de ziekte leren leven.

Patiënt B had in de eerste levensmaanden voedingsproblemen. In het ziekenhuis kwam een ziektebeeld naar voren dat deed denken aan meningitis. De op dat moment uitgevoerde elektrolytenbepaling leidde tot de diagnose. Dit maakte voor zijn broertje (patiënt C) een vroege diagnose mogelijk; de ruime diurese en het toegenomen huilen zouden in een geïsoleerd geval waarschijnlijk niet tot een ziekenhuisopname hebben geleid. Bij de oom van deze jongens (patiënt D) stond koorts e causa ignota op de voorgrond. Daarnaast had hij voedingsproblemen en ernstige dystrofie. Achteraf lijkt het zeer waarschijnlijk dat hij nefrogene diabetes insipidus had en is overleden aan de gevolgen van ernstige dehydratie. De kennis en de relatief eenvoudige middelen die nodig zijn voor het stellen van de klinische diagnose waren in die tijd al aanwezig, maar het verwarrende symptomenbeeld bij zuigelingen heeft de artsen destijds op het verkeerde spoor gezet.

De geschiedenis van patiënt E illustreert hoe gemakkelijk de polydipsie van patiënten met nefrogene diabetes insipidus psychogeen wordt geduid. Dit is vooral vaak het geval wanneer de ziekte veroorzaakt wordt door heterozygotie voor een mutatie in het V2R-gen, hetgeen bij dit meisje het geval was. Hoewel de meeste draagsters geen symptomen hebben, kan het ziektebeeld bij hen in alle gradaties tot uiting komen.8 Met name de draagsters die minder ernstige symptomen vertonen dan de mannelijke patiënten lopen het risico niet serieus genomen te worden. Anderzijds moet bij volledige expressie van de ziekte bij vrouwen ook gedacht worden aan de mogelijkheid van een defect in het autosomale aquaporine-2-gen.

Eenmaal herkend is de ziekte goed te behandelen met hydrochloorthiazide gecombineerd met hetzij amiloride, hetzij een prostaglandine-synthetaseremmer (zoals indometacine). De paradoxale antidiuretische werking van hydrochloorthiazide en amiloride bij patiënten met nefrogene diabetes insipidus wordt toegeschreven aan het ontstaan van natriumdepletie en afname van de glomerulaire filtratiesnelheid, hetgeen de toevoer van primaire urine naar de verzamelbuizen vermindert en de natrium- en waterreabsorptie in de proximale tubulus bevordert.910 Het natriumbeperkte dieet is dan ook een voorwaarde voor een optimaal therapeutisch effect. Het werkingsmechanisme van prostaglandine-synthetaseremmers is niet geheel duidelijk, maar berust mogelijk op toename van de medullaire osmolaliteit in de nier of een versterking van de door vasopressine geïnduceerde productie van cyclisch adenosinemonofosfaat.1112

Een vroege diagnose en instelling van therapie kan patiënten veel ellende in het 1e levensjaar besparen. Op de lange termijn is vermindering van de urineproductie van belang ter voorkoming van dilatatie van de urinewegen en hydronefrose.6 Bovendien wordt algemeen aangenomen dat vroegtijdige behandeling het risico op mentale retardatie kan verminderen. Een recent onderzoek in onze patiëntenpopulatie toonde overigens dat de meeste patiënten over een normale intelligentie beschikken.13

Dames en Heren, de aspecifieke verschijningsvorm en de zeldzaamheid van congenitale nefrogene diabetes insipidus maken het de dokter niet gemakkelijk. Door meer bekendheid te geven aan de symptomen en te benadrukken dat deze ziekte, in wisselende ernst, ook bij vrouwen voorkomt, hopen wij de vroege herkenning van dit ziektebeeld te bevorderen. Met een goede anamnese en eenvoudig laboratoriumonderzoek is men immers al dichtbij de diagnose. Nu de pathogenese van deze ziekte tot op moleculair niveau is opgehelderd, zijn bovendien vroegdiagnostiek en een zeer betrouwbare erfelijkheidsadvisering mogelijk geworden.

Dit onderzoek werd financieel mogelijk gemaakt door de Nierstichting.