Chirurgische complicaties bij ouderen met borstkanker

Bijna 40% van de borstkankerpatiënten is 65 jaar of ouder ten tijde van de diagnose.1 Oudere borstkankerpatiënten vormen een heterogene populatie die een grote diversiteit kent in comorbiditeit en vitaliteit,2 wat besluitvorming rond de behandeling van borstkanker in deze patiëntengroep bemoeilijkt. Dit resulteert in grote verschillen tussen de behandelstrategieën van Nederlandse ziekenhuizen.3

Chirurgie is in alle richtlijnen de primaire behandelvorm voor patiënten met borstkanker. Ook de recentste richtlijn voor de behandeling van borstkanker bij ouderen van de International Society of Geriatric Oncology (SIOG) en de European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) adviseert om alle patiënten te opereren.4 Borstkankerchirurgie wordt beschouwd als chirurgie met een lage morbiditeit en mortaliteit,5 maar juist bij ouderen kunnen complicaties ernstige gevolgen hebben. Hoe bepalen we welke patiënten geopereerd moeten worden, en bij wie kan een operatie beter achterwege gelaten worden?

In dit artikel bespreken we de resultaten van onze studie naar het optreden van postoperatieve complicaties en de gevolgen daarvan bij oudere borstkankerpatiënten. We vergelijken deze resultaten met die van andere studies in een systematisch literatuuronderzoek, bespreken alternatieven voor operatieve behandeling en geven aan welke onderzoeksmethode kan worden gebruikt om deze populatie in de toekomst beter te onderzoeken.

Retrospectieve studies

Recent onderzochten wij welke factoren geassocieerd zijn met het optreden van postoperatieve complicaties bij ouderen met borstkanker, en wat de gevolgen van postoperatieve complicaties zijn voor de overleving van deze groep.6 Hiervoor maakten we gebruik van het FOCUS-cohort (FOCUS staat voor ‘Female breast cancer in the elderly; optimizing clinical guidelines using clinico-pathological and molecular data’). Dit is een retrospectief cohort met gedetailleerde gegevens over patiënten, tumorkenmerken en behandeling van ruim 3500 oudere borstkankerpatiënten uit de Integraal Kankercentrum Nederland-regio Leiden.

Van alle geopereerde patiënten in onze studie (n = 3179) kreeg in totaal 19% een complicatie. De meest voorkomende complicaties waren wondinfecties (4,8%), bloedingen (4,9%) en seroomvorming (4,0%). Verder werden delier, cardiovasculaire complicaties, systemische infecties en ‘overige’ postoperatieve complicaties geregistreerd.

De belangrijkste bevindingen waren dat de kans op een postoperatieve complicatie sterk toenam met de leeftijd, met het aantal comorbiditeiten en met het hebben van polyfarmacie (tabel 1).6 Patiënten van 85 jaar en ouder hadden 58% meer kans op het krijgen van een complicatie dan patiënten van 65-69 jaar, onafhankelijk van comorbiditeit en tumor- en behandelkenmerken. De kans op een complicatie was zelfs 86% hoger bij patiënten met 4 of meer comorbiditeiten vergeleken met patiënten zonder comorbiditeit. Met name endocriene comorbiditeit, zoals diabetes mellitus, was gerelateerd aan het krijgen van een complicatie na de borstoperatie, onafhankelijk van leeftijd, tumorkenmerken, type operatie en neoadjuvante behandeling.

Gevolgen van postoperatieve complicaties

Uit onze studie blijkt dat de totale sterfte, de sterfte binnen 1 jaar en de relatieve sterfte (een maat die gebruikt kan worden als borstkankersterfte)7 hoger waren bij patiënten met een complicatie.6 Dit suggereert dat complicaties van borstkankerchirurgie leiden tot oversterfte bij ouderen. Maar wanneer we de patiënten opdeelden in groepen op basis van het aantal comorbiditeiten dat zij hadden, bleef het overlevingsnadeel voor patiënten met een complicatie alleen bestaan voor de patiënten zonder comorbiditeit (tabel 2). De meest waarschijnlijke verklaring hiervoor is dat bij patiënten met comorbiditeit meer factoren aanwezig waren die een rol speelden bij zowel het ontwikkelen van postoperatieve complicaties als bij het hogere risico op sterfte.

We zagen dan ook dat de sterfte bij patiënten met veel comorbiditeiten hoger was dan bij patiënten met weinig comorbiditeiten, waarbij er geen verschil bestond tussen patiënten met of zonder complicaties (zie tabel 2). Comorbiditeit kan dus beschouwd worden als een belangrijke confounder en als belangrijkste oorzaak voor de geobserveerde sterfte. Alleen bij patiënten zonder comorbiditeit (25,1% van de totale populatie) waren complicaties wel gerelateerd aan een hogere sterfte.

Literatuuronderzoek

Hoe staan deze conclusies in verhouding tot de literatuur over dit onderwerp? Om deze vraag te beantwoorden verrichtten wij een uitgebreide zoekactie in PubMed, de Cochrane Library en Web of Science in de periode 1 januari 1990-15 juni 2013 met de zoektermen die vermeld staan in tabel 3. We selecteerden 257 artikelen (figuur). Tevens zochten wij via de referenties van belangrijke overzichtsartikelen aanvullende artikelen die gemist werden in onze zoekstrategie. Hiermee vonden we 3 observationele studies die het ontwikkelen van postoperatieve complicaties bij oudere borstkankerpatiënten beschreven,8-10 naast onze eigen studie.6

Een Duitse studie onderzocht het optreden van perioperatieve complicaties van borstkankerchirurgie bij patiënten van 80 jaar en ouder, en includeerde 140 patiënten.8 De onderzoekers concludeerden dat hoewel de incidentie van complicaties hoog is (37,1%), deze meestal niet ernstig zijn. Slechts bij 5,7% van de patiënten die een complicatie kregen betrof het een ernstige complicatie, zoals ernstige bloedingen of cardiovasculaire complicaties. Wij beschikten in onze studie niet over gegevens over de ernst van de complicaties en kunnen daarom deze studieresultaten niet vergelijken met de onze.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van een complicatie bij ouderen met borstkanker werden ook onderzocht in 2 Nederlandse studies met gegevens uit de regio Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ).9,10 De bevindingen van deze studies zijn deels in tegenspraak met onze resultaten. In de 1e studie werd de impact van comorbiditeit onderzocht op het optreden van complicaties en overleving van patiënten met borstkanker; er was geen relatie tussen comorbiditeit of leeftijd en het optreden van complicaties.9 De onderzoekers includeerden echter slechts 154 patiënten van 70 jaar en ouder en evalueerden risicofactoren voor het optreden van complicaties van alle soorten behandelingen, wat mogelijk leidde tot een te lage power om verschillen aan te tonen.

De 2e studie onderzocht risicofactoren voor complicaties bij verschillende typen kanker.10 Ook in deze studie werd geen associatie gevonden tussen comorbiditeit en het optreden van postoperatieve complicaties bij borstkanker. Maar ook hier werden slechts 192 patiënten van 65 jaar en ouder met borstkanker geïncludeerd, terwijl onze studie ruim 3000 borstkankerpatiënten van 65 jaar en ouder bevatte.

Consequenties voor de praktijk

Samenvattend blijkt vooral uit ons eigen onderzoek dat het aantal comorbiditeiten en een hogere leeftijd de belangrijkste risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van postoperatieve complicaties bij mammachirurgie bij ouderen. De geobserveerde oversterfte wordt niet zozeer veroorzaakt door de complicaties, maar is waarschijnlijk vooral te wijten aan andere factoren die deze patiëntengroep kwetsbaar maken. Wat heeft dit voor consequenties voor de praktijk?

Gevolgen van mammachirurgie

Natuurlijk speelt bij de keuze om wel of niet te opereren niet alleen de kans op oversterfte een rol. Ook langdurige klachten die kunnen optreden na de operatie moet meegewogen worden in de beslissing om al dan niet te opereren. Met name een okselklierdissectie kan de oorzaak zijn van ernstige morbiditeit zoals veroorzaakt door lymfoedeem of seroomvorming.5Bovendien kunnen bijvoorbeeld wondinfecties leiden tot het uitstellen van postoperatieve adjuvante therapie.5 Er zijn echter nog te weinig studies gedaan bij ouderen om een uitspraak te doen over de effecten van complicaties op dergelijke klachten bij deze kwetsbare groep.

Alternatieve behandelingen

In de afgelopen jaren is het percentage oudere borstkankerpatiënten dat niet geopereerd wordt sterk toegenomen.11 Zo werd in 1995 nog 75% van de patiënten van 85-89 jaar geopereerd, terwijl dit in 2005 was afgenomen tot 70% (p < 0,001). Een vergelijkbare afname werd geobserveerd bij patiënten ouder dan 90 jaar. De frequentste reden om niet te opereren was een verzoek van de patiënt. Andere redenen om niet te opereren waren een hoge leeftijd, comorbiditeit en een ‘slechte gezondheidsstatus’.

Wanneer ervoor wordt gekozen oudere borstkankerpatiënten niet te opereren, krijgen zij vaak wel hormonale therapie voorgeschreven.11 Een grote meta-analyse uit 2007 laat zien dat tamoxifen als monotherapie bij oudere borstkankerpatiënten leidt tot een slechtere progressievrije overleving dan operatie (met of zonder tamoxifen), terwijl de algemene overleving niet verschilde tussen de 2 groepen.12 Op basis hiervan kan men dus zeggen dat het achterwege laten van chirurgie misschien wel gerechtvaardigd is.

Bovendien zijn de aromataseremmers de afgelopen jaren steeds meer in zwang geraakt. Het is aangetoond dat deze middelen effectiever zijn dan tamoxifen in de neoadjuvante setting,13,14 en mogelijk zijn ze dus ook effectiever dan tamoxifen als monotherapie bij patiënten die helemaal niet geopereerd worden. Daarom is getracht een trial te starten in Groot-Brittannië, waarin patiënten van 70 jaar en ouder gerandomiseerd werden tussen een operatie en anastrozol.15 Deze ESTEeM-studie (ESTEeM staat voor ‘Endocrine +/- surgical therapy for elderly women with mammary cancer’) werd echter recent gesloten doordat te weinig patiënten geïncludeerd konden worden.16 Hormonale therapie bestaande uit aromataseremmers en/of tamoxifen is dus mogelijk een goed alternatief voor operatie bij kwetsbare ouderen met borstkanker, maar opnieuw ontbreekt het wetenschappelijk bewijs.

Een ander alternatief voor het opereren van ouderen met borstkanker kan het gebruik van radiotherapie zijn. Dit wordt echter zeer weinig toegepast bij patiënten zonder metastasen. In het eerder genoemde FOCUS-cohort ontvingen slechts 21 van de niet-geopereerde patiënten met stadium 0-III-borstkanker (8,9%) radiotherapie (data niet gepubliceerd). Wij hebben geen studies kunnen vinden die de rol van radiotherapie onderzochten bij patiënten die niet geopereerd werden.

Kennislacunes en toekomstperspectieven

Zoals gezegd ontbreekt nog goed wetenschappelijk bewijs voor veel zaken rondom de behandeling van ouderen met borstkanker.17 Sterke aanbevelingen doen over het opereren van oudere borstkankerpatiënten is dan ook niet mogelijk. Dit heeft een aantal oorzaken.17

Ten eerste worden ouderen vaak niet geïncludeerd in klinische trials door restricties die gebaseerd zijn op leeftijd, comorbiditeit en functionele status.18 Bovendien bestaat er in de trials waarin ouderen wel geïncludeerd worden een sterke selectiebias van de ‘fitste’ ouderen, en zijn de studies die bij ouderen gedaan worden doorgaans klein. De overleving van ouderen met borstkanker is in de afgelopen jaren dan ook niet verbeterd, terwijl de overleving van borstkankerpatiënten jonger dan 65 jaar wel significant toenam.19 Recent is aangetoond dat patiënten van 75 jaar en ouder maar liefst 60% meer kans hebben om te overlijden aan borstkanker dan patiënten jonger dan 65 jaar.20

Daarnaast richtten de studies die tot nu toe gedaan zijn, zich veelal op ‘harde’ uitkomstmaten als locoregionale controle en overleving. Maar wellicht moet bij deze patiëntengroep gekeken worden naar andere uitkomstmaten dan overleving en progressievrije overleving. Ouderen geven zelf aan dat zij het belangrijker vinden dat hun functionele status en kwaliteit van leven gehandhaafd blijven dan dat er absolute overlevingswinst wordt geboekt.21 Maar ook op dit gebied ontbreken studies bij oudere borstkankerpatiënten. Wij pleiten daarom voor meer aandacht voor deze specifieke groep patiënten.

Observationeel onderzoek De eerder genoemde Britse ESTEeM-trial laat zien hoe moeilijk het is om ouderen te includeren in gerandomiseerde studies. Het is dan ook niet haalbaar om alle klinische trials naar de behandeling van borstkanker te herhalen bij ouderen,3 en het is bovendien niet aannemelijk dat hiermee het tekort aan kennis opgevuld zal worden. Daarom zijn observationele onderzoeken juist voor deze populatie van groot belang. Observationeel onderzoek leent zich goed voor het bestuderen van heterogene populaties en van de effectiviteit en bijwerkingen van behandelingen in de dagelijkse praktijk.22 Observationele cohortstudies kunnen dan ook gebruikt worden om na te gaan of oudere patiënten of patiënten met comorbiditeit daadwerkelijk baat hebben bij gangbare behandelingen waarvan de werkzaamheid vooralsnog alleen is aangetoond in een sterk geselecteerde, vaak jonge en vitale populatie.

Recent is onze onderzoeksgroep gestart met de observationele ‘Climb every mountain’-studie, waarin bij alle oudere borstkankerpatiënten vóór de behandeling een geriatrisch assessment wordt afgenomen. Vervolgens wordt gedurende 2 jaar het functioneren op fysiek, cognitief, psychisch en sociaal vlak, en de kwaliteit van leven gevolgd. Ook wordt geregistreerd of patiënten behandelcomplicaties ontwikkelen. Wij hopen hiermee een risicoprofiel voor bepaalde complicaties te ontwikkelen onder andere op basis van het geriatrisch assessment, en ook de gevolgen van deze complicaties op het functioneren en de kwaliteit van leven te evalueren. Zo kunnen we in de toekomst elke oudere borstkankerpatiënt een behandeling op maat bieden.

Conclusie

Postoperatieve complicaties komen vaker voor bij borstkankerpatiënten naarmate ze ouder worden, maar meestal zijn deze niet ernstig. Bij oudere borstkankerpatiënten leiden postoperatieve complicaties op zich niet tot oversterfte. Het achterwege laten van chirurgie uit angst voor behandelingsgerelateerde mortaliteit bij oudere borstkankerpatiënten is dus niet gerechtvaardigd. Er is echter nog te weinig bekend over de gevolgen van borstkankerchirurgie bij ouderen op uitkomstmaten als kwaliteit van leven en functioneren om sterke aanbevelingen te doen over het wel of niet opereren. Hormonale therapie kan een goed alternatief vormen voor het opereren van kwetsbare ouderen met borstkanker, maar ook hiervoor ontbreken goede studies. Prospectieve observationele studies zijn daarom hard nodig om een behandeling op maat voor de oudere borstkankerpatiënt te ontwikkelen.

Leerpunten

• Steeds meer oudere borstkankerpatiënten worden niet geopereerd.

• Bij oudere borstkankerpatiënten blijken met name een hogere leeftijd en meerdere comorbiditeiten het risico op postoperatieve complicaties te verhogen; meestal zijn dit echter niet-ernstige complicaties.

• Hoewel meer patiënten met een complicatie overlijden dan patiënten zonder complicatie, is deze oversterfte niet zozeer te wijten aan de complicaties zelf, maar aan andere factoren die deze patiëntengroep kwetsbaar maken.

• Het is niet gerechtvaardigd oudere borstkankerpatiënten niet te opereren uit angst voor behandelingsgerelateerde mortaliteit.

• Er is nog te weinig bekend over de gevolgen van borstkankerchirurgie bij ouderen op uitkomstmaten als kwaliteit van leven en functioneren om sterke aanbevelingen te doen over het wel of niet opereren van deze groep.