Chirurgische behandeling van de ziekte van Graves

Dames en Heren,

De ziekte van Graves is de frequentste oorzaak van hyperthyreoïdie; ze komt vooral bij vrouwen voor: de man-vrouwverhouding is 1:4 à 1:5. De aandoening kenmerkt zich door een hyperthyreoïdie in combinatie met een diffuus struma; bij 50 van de patiënten is er bovendien een klinisch evidente oftalmopathie aanwezig.1 De ziekte van Graves is een auto-immuunaandoening, waarbij specifieke antistoffen zich binden aan de receptor voor thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) en deze activeren, waardoor ze een hyperthyreoïdie veroorzaken.1

Op drie manieren kan de ziekte van Graves worden behandeld: (a) toediening van medicatie (thyreostatica); (b) ablatie door middel van radioactief jodium; (c) operatief ingrijpen.1 Een operatieve behandeling, waarbij de schildklier geheel of gedeeltelijk wordt verwijderd, is maar zelden nodig.2 3 Aan de hand van 4 ziektegeschiedenissen willen wij uw aandacht vestigen op de rol die deze behandelvorm kan spelen voor patiënten met de ziekte van Graves.

Patiënt A, een 66-jarige vrouw, wordt opgenomen vanwege sinds 3 weken bestaande algehele malaise, misselijkheid, verminderde eetlust en een gewichtsverlies van 20 kg in 3 maanden. De voorgeschiedenis vermeldt een 3 jaar eerder vastgestelde ziekte van Graves, waarvoor medicamenteuze behandeling gedurende 1 jaar heeft plaatsgevonden. Enkele maanden na het staken van de medicatie is er klinisch en biochemisch sprake van euthyreoïdie. Hierna is de schildklierfunctie niet meer gecontroleerd. In de periode tussen het staken van de medicatie en de huidige opname maakt patiënte een herseninfarct en een mesenteriale trombose door.

Bij het lichamelijk onderzoek zien wij een verwarde, magere vrouw met een ademfrequentie van 40 teugen/min, een bloeddruk van 170/65 mmHg en een irregulaire pols van 84 slagen/min. De lichaamstemperatuur bedraagt 38,5°C. Over de longen is er links basaal verminderd ademgeruis. Aanvullend laboratoriumonderzoek toont (referentiewaarden tussen haakjes): TSH: 4): > 155 pmol/l (10,0-24,0). De röntgenfoto van de thorax laat een infiltraat in de onderkwab van de linker long zien. Patiënte wordt opgenomen met als diagnose ‘thyreotoxische crisis geluxeerd door een pneumonie’ en krijgt antibiotica. Ten aanzien van de thyreotoxische crisis wordt besloten tot een chirurgische behandeling en ter voorbereiding hierop wordt direct bij opname gestart met de toediening van propylthiouracil, kaliumjodide, hoge doses propranolol en hydrocortison. Desondanks wordt patiënte respiratoir insufficiënt. Daarop wordt zij overgeplaatst naar de afdeling Intensieve Zorg, waar mechanische beademing wordt gestart. Uiteindelijk verbetert de klinische toestand, maar lukt het niet om patiënte te ontwennen van de beademing. Inmiddels is de concentratie vrij T₄ vrijwel genormaliseerd tot 26,0 pmol/l. Op de 15e dag na opname wordt in één sessie een totale thyreoïdectomie uitgevoerd en een tracheostoma aangelegd. Ondanks peroperatieve identificatie van 3 van de 4 bijschildklieren en macroscopisch sparen van de vascularisatie van deze bijschildklieren ontwikkelt zich bij patiënte postoperatief een diepe hypocalciëmie, waarvoor calcium en calcitriol worden gegeven. Tevens wordt gestart met de toediening van levothyroxine. Na de operatie knapt patiënte langzaam op en kan zij worden ontwend van de beademing. Enkele weken later wordt het tracheostoma verwijderd. Ruim anderhalf jaar na de operatie zijn er zowel klinisch als biochemisch euthyreoïdie en normocalciëmie en heeft patiënte geen functionele beperkingen.

Patiënt B, een 80-jarige man, wordt verwezen vanwege sinds 3 weken bestaande hartkloppingen. Daarnaast heeft hij klachten van zweten, benauwdheid, braken en pijn in de bovenbuik. De voorgeschiedenis vermeldt hypertensie, atriumfibrilleren en een ‘transient ischaemic attack’. Bij lichamelijk onderzoek maakt de patiënt een zieke indruk; zijn bloeddruk bedraagt 155/90 mmHg, de pols is irregulair met een frequentie van circa 116 slagen/min en de lichaamstemperatuur is 37,8°C. Er is een opvallende exoftalmus, met conjunctivale roodheid en oedeem. De visus is ongestoord; wel zijn er wisselend dubbelbeelden en zijn de oogbewegingen pijnlijk. Bij palpatie is de schildklier niet vergroot.

Bij laboratoriumonderzoek is de concentratie TSH 4 > 155 pmol/l. Schildklierscintigrafie laat een diffuus verhoogde opname in een niet-vergrote schildklier zien. Op basis van deze bevindingen wordt geconcludeerd dat patiënt lijdt aan de ziekte van Graves met een ernstige graves-orbitopathie. Gezien de ernst van het klinische beeld en de orbitopathie wordt gekozen voor een schildklierresectie. Hieraan voorafgaand krijgt patiënt thiamazol, kaliumjodide en propranolol. Na 2 weken is de concentratie vrij T₄ genormaliseerd en na 3 weken wordt een linkszijdige totale en een rechtszijdige subtotale hemithyreoïdectomie uitgevoerd. Het postoperatieve beloop is ongecompliceerd; patiënt krijgt levothyroxine 75 ?g per dag. Tien maanden na de operatie is er sprake van euthyreoïdie en is het atriumfibrilleren verdwenen; voor de oftalmopathie heeft de patiënt inmiddels een orbita-decompressieoperatie ondergaan.

Patiënt C, een 26-jarige vrouw, wordt enkele maanden na haar tweede zwangerschap verwezen naar de polikliniek Interne Geneeskunde. De reden van verwijzing is hyperthyreoïdie. Er zijn klachten van hoofdpijn, hartkloppingen, moeheid en een trillerig gevoel. Bij lichamelijk onderzoek valt een exoftalmus op en is er een diffuse symmetrische zwelling van de schildklier. Auscultatoir is er ook een souffle over de schildklier te horen. Het laboratoriumonderzoek toont: TSH: 4: 118 pmol/l. De diagnose ‘ziekte van Graves’ wordt gesteld. Patiënte krijgt een behandeling met thiamazol in combinatie met propranolol.

Twee weken later komt zij op de Eerste Hulp met sinds een dag ontstane huiduitslag en een opgezet gelaat. De lichaamstemperatuur is 38,5°C bij een pols van 84 slagen/min en een bloeddruk van 155/85 mmHg. Er is erytheem van de oogleden, nek en onderbenen. Omdat wij aan een allergische reactie op de thiamazol denken, wordt behandeling met een antihistaminicum ingesteld. Desondanks verergeren de klachten en 3 dagen later is de lichaamstemperatuur opgelopen tot 40,2°C. Het thiamazolgebruik wordt gestaakt, waarop de klachten verbeteren. Een week later wordt gestart met de toediening van propylthiouracil. Ook hierop ontwikkelt zich een allergische reactie. Op dat moment bedraagt de concentratie vrij T₄ 96,7 pmol/l. Er wordt nu gekozen voor een schildklierresectie als definitieve behandeling en patiënte wordt hierop voorbereid met kaliumjodide en bètablokkade. Hiermee normaliseert in 10 dagen de concentratie vrij T₄.

Op de 14e dag na het starten met kaliumjodide wordt patiënte geopereerd, waarbij een linkszijdige totale thyreoïdectomie en een rechtszijdige subtotale thyreoïdectomie worden uitgevoerd. Hoewel tijdens de operatie zowel links als rechts een bovenste bijschildklier en de N. laryngeus recurrens worden gezien en deze structuren macroscopisch gespaard blijven, is patiënte postoperatief hees en ontwikkelt zich een hypocalciëmie met krampen in de ledematen en het periorale gebied. De serumcalciumconcentratie bedraagt op de avond na de operatie 1,69 mmol/l (2,20-2,60). Het duurt uiteindelijk 2 weken voordat de intraveneuze calciumsuppletie gestopt kan worden. Met gebruik van oraal calcium en calcitriol is er dan normocalciëmie.

In verband met de heesheid wordt op de 4e postoperatieve dag een laryngoscopie gedaan, waarbij beiderzijds openstaande, niet-beweeglijke stembanden zijn te zien. Na 6 weken is de stem van patiënte echter weer normaal en worden symmetrisch bewegende stembanden gezien.

Direct na de operatie is gestart met levothyroxinebehandeling. Bij controle 6 maanden na de operatie is patiënte nog steeds afhankelijk van oraal calcium en calcitriol en is zij euthyreoot bij gebruik van levothyroxine 75 ?g per dag.

Bij patiënt D, een vrouw, wordt op 36-jarige leeftijd, een halfjaar na de geboorte van haar tweede kind, de diagnose ‘ziekte van Graves’ gesteld. In de hieropvolgende 2 jaar wordt zij daarvoor medicamenteus behandeld met thiamazol en levothyroxine. Een halfjaar na het staken van dit medicatiegebruik ontstaat een recidiefhyperthyreoïdie. Ook heeft patiënte in die periode depressieve klachten en paniekgevoelens gekregen, waarvoor psychiatrische begeleiding noodzakelijk is. Opnieuw wordt gestart met de combinatietherapie. Op het moment dat patiënte de polikliniek Interne Geneeskunde in ons ziekenhuis voor het eerst bezoekt, is zij in totaal 3 jaar medicamenteus behandeld met combinatietherapie.

Aangezien wij de kans op een recidiefhyperthyreoïdie na het beëindigen van het medicatiegebruik erg groot achten, adviseren wij een ablatieve behandeling. Vanwege het te verwachten snelle resultaat en de geringe kans op een recidiefhyperthyreoïdie kiest patiënte uiteindelijk voor een schildklierresectie. Postoperatief ontstaat een nabloeding, waarvoor een reoperatie noodzakelijk is. Direct postoperatief is de toediening van thiamazol gestaakt, terwijl die van levothyroxine wordt gecontinueerd. Bij poliklinische controle zijn er tot op heden, een jaar na de operatie, geen klachten, met name geen depressieve gevoelens of paniekgevoelens, en is er zowel klinisch als biochemisch sprake van euthyreoïdie.

Net als in andere Europese landen wordt de ziekte van Graves in Nederland doorgaans gedurende 1 jaar behandeld met hoge doses thyreostatica en substitutie met levothyroxine, de zogenaamde ‘block and replace’-behandeling.1 4 Van de patiënten die met thyreostatica worden behandeld is 30-40 na 10 jaar nog blijvend euthyreoot.1 Wanneer zich een recidief voordoet, wordt doorgaans behandeling met radioactief jodium geadviseerd. Met een dergelijke behandelstrategie is een operatie maar zelden nodig.1 2 5 Toch zijn er situaties waarin een schildklierresectie wel degelijk overwogen moet worden.

Bij de door ons behandelde en hier beschreven patiënten waren er verschillende, soms meerdere argumenten om toch voor een chirurgische behandeling te kiezen (tabel 1). Bij patiënt A waren de ernst van het klinische beeld bij presentatie en het feit dat het een recidiefhyperthyreoïdie betrof de reden om voor de snelste en definitieve behandeling te kiezen: een chirurgische. Ook bij patiënt B was er een ernstig klinisch beeld en bovendien was er een ernstige oftalmopathie. Patiënt C was overgevoelig voor thyreostatica, zowel voor thiamazol als propylthiouracil, en had een ernstige, niet-beheersbare thyreotoxicose. Omdat het 4-8 weken duurt voordat radioactief jodium begint te werken en adequate voorbehandeling vanwege de allergie niet goed mogelijk was, hebben wij gekozen voor een operatieve behandeling. Voor patiënt D was een snel en definitief behandelresultaat de motivatie om te kiezen voor een schildklierresectie. Gezien de eerdere angst en depressieve klachten die ontstonden tijdens een periode van recidiefhyperthyreoïdie was zij erg beducht voor het minder goed voorspelbare behandelresultaat van radioactief jodium ten opzichte van het zeer snelle en goed voorspelbare resultaat van een chirurgische behandeling.

Indicaties voor een chirurgische behandeling van de ziekte van Graves

Een absolute indicatie voor een schildklierresectie vanwege de ziekte van Graves, een medicamenteus niet te controleren hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap, is zeldzaam.6 Er kunnen zich echter situaties voordoen waarbij chirurgische behandeling overwogen dient te worden.5 Omdat van behandeling met radioactief jodium verergering van de orbitopathie is beschreven, is bij een patiënt met een ernstige graves-orbitopathie een chirurgische behandeling een logische behandeloptie.7 8 Bovendien wordt door sommige auteurs een gunstig effect van een schildklierresectie op het beloop van de orbitopathie beschreven.9

Ook een groot struma kan een reden zijn een operatieve behandeling voor te stellen; immers, bij grote strumata is het recidiefpercentage na medicamenteuze behandeling erg hoog.1 10 Een alternatief is behandeling met radioactief jodium, maar hiervan is het effect bij grote strumata in het algemeen traag en onvoorspelbaar.1 11 12

Een volgende indicatie voor een schildklierresectie is de aanwezigheid van een verdachte schildkliernodus in een overigens diffuus toxische schildklier. Daarmee wordt de hyperthyreoïdie behandeld en tegelijkertijd kan een definitieve diagnose aangaande de nodus worden gesteld.13 Verder zijn er patiënten die niet langdurig met thyreostatica behandeld kunnen worden vanwege bijwerkingen daarvan; die treden bij 1-6 van de patiënten op.4 Een aantal van hen deinst terug voor een behandeling met radioactief jodium en verkiest een schildklierresectie.

Naast de bovengenoemde indicaties zijn er situaties waarin een operatieve behandeling wordt verkozen omdat daarmee een snel en definitief behandelresultaat bereikt wordt. Een thyreotoxische crisis is een ernstig ziektebeeld met een aanzienlijke morbiditeit en sterfte en na de eerste behandeling moet er alles aan gelegen zijn om een recidief te voorkomen.14 Bij patiënten die een medicamenteuze behandeling niet verdragen is een schildklierresectie dan, in tegenstelling tot een behandeling met radioactief jodium, een snelle weg naar genezing.

Complicaties van een chirurgische behandeling

Zoals de beschreven ziektegeschiedenissen illustreren, is de kans op complicaties bij een chirurgische behandeling van de ziekte van Graves niet gering. Naast algemene complicaties, zoals een nabloeding, kent schildklierchirurgie twee specifieke gevreesde complicaties: hypoparathyreoïdie en heesheid. Bij patiënten A en C ontstond direct postoperatief ernstige hypocalciëmie. In de literatuur wordt passagère postoperatieve hypoparathyreoïdie gerapporteerd bij 12-28 van de geopereerde patiënten, terwijl permanente hypoparathyreoïdie voorkomt bij 1,0-1,6.9 15 Niet alleen spelen iatrogene devascularisatie en verwijdering van de bijschildklieren, al dan niet door onervarenheid van de chirurg, een rol, maar ook de ernst en de duur van de graves-hyperthyreoïdie. Recent werd in het Tijdschrift de aandacht gevestigd op het zogenaamde ‘hungry bone’-syndroom na acute correctie van een langdurige ernstige hyperthyreoïdie.16 Als gevolg van de langdurig bestaande thyreotoxicose raakt het skelet gedemineraliseerd, waardoor na acute correctie van de thyreotoxicose in combinatie met iatrogene hypoparathyreoïdie de bijschildklierfunctie tekortschiet om in de calciumbehoefte van het skelet te voorzien.

De chronische behandeling van een hypocalciëmie op basis van een hypoparathyreoïdie bestaat uit suppletie van calcium en actieve vitamine D (calcitriol; dihydroxyvitamine D (1,25(OH)₂-D)); parathormoon heeft immers een essentiële rol in de omzetting van inactieve vitamine D (calcidiol; hydroxyvitamine D (25(OH)-D)) naar actieve vitamine D. In de acute, symptomatische fase is uiteraard intraveneuze therapie aangewezen.

Postoperatieve heesheid is een andere gevreesde complicatie van schildklierchirurgie. De kans op iatrogene schade en daardoor permanente uitval van de N. laryngeus recurrens is minder dan 1.15 Tijdelijke heesheid, zoals bij patiënt C optrad, wordt vaker gezien.9

Hypothyreoïdie is onvermijdelijk na een totale thyreoïdectomie en wordt ook na een subtotale resectie vaker wel dan niet gezien. Deze is onzes inziens dan ook niet als een complicatie te beschouwen.

Totale of subtotale thyreoïdectomie?

Het lijkt voor de hand te liggen dat na een subtotale thyreoïdectomie minder vaak een zenuwletsel of een hypoparathyreoïdie wordt gezien dan na een totale thyreoïdectomie, doordat daarbij het gebied wordt gemeden waardoor de N. laryngeus recurrens loopt en waar de vascularisatie van de bijschildklieren is gelegen. In een recente meta-analyse waren de kansen op deze complicaties na beide operaties echter even groot.15 Bij patiënten met een groot struma is de kans op een recidiefhyperthyreoïdie na een subtotale thyreoïdectomie een overweging om voor een totale thyreoïdectomie te kiezen, terwijl bij patiënten met de ziekte van Graves en een niet-vergrote schildklier een subtotale thyreoïdectomie definitief tot euthyreoïdie kan leiden, terwijl een totale thyreoïdectomie dan een hypothyreoïdie tot gevolg heeft.

Medicamenteuze voorbereiding

Een goede medicamenteuze voorbereiding is belangrijk, omdat deze de kans op complicaties in belangrijke mate verkleint (Ross DS. Surgery in the treatment of hyperthyroidism. www.uptodate.com).17 Het streven hierbij is het bereiken van euthyreoïdie. Doorgaans kan dit met thyreostatica, maar wanneer haast is geboden, is een gecombineerde behandeling met thyreostatica, kaliumjodide en bètablokkers, eventueel aangevuld met hydrocortison, aangewezen (tabel 2). Indien een patiënt allergisch is voor thyreostatica, rest slechts behandeling met kaliumjodide en/of bètablokkers (Ross DS. Surgery in the treatment of hyperthyroidism. www.uptodate.com).17 18 Kaliumjodide vermindert de oxidatie en organificatie van jodium (dit is het effect van Wolff-Chaikoff) en remt ook de afgifte van de schildklierhormonen T₃ en T₄. In dit laatste geval is timing van schildklierchirurgie essentieel, omdat voor sommige patiënten de remmende werking van kaliumjodide op de productie en afgifte van schildklierhormoon uitblijft.17

Dames en Heren, in deze les hebben wij een aantal patiënten met de ziekte van Graves beschreven bij wie wij om verschillende redenen hebben gekozen voor een operatieve behandeling. Het is belangrijk om bij geselecteerde patiënten deze zeer snelle en effectieve behandeling te overwegen. Een goede samenwerking tussen internist en chirurg is hierbij essentieel, maar niet minder belangrijk is het bespreken met de patiënt van de reële kans op ernstige complicaties.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.