Carcinoïde tumoren van de darm: ontwikkelingen binnen Nederland in diagnostiek en palliatieve behandeling

De carcinoïden die wij in dit artikel bespreken, zijn tumoren in de darm met histologische kenmerken van neuro-endocriene differentiatie en functionele verschijnselen door geproduceerde hormonen; deze tumoren hebben meestal een langzaam progressief beloop.1

De karakteristieke klachten van het carcinoïdsyndroom, te weten diarree en opvliegers, treden op wanneer vasoactieve stoffen, met name serotonine, vrijkomen uit tumorlokalisaties die draineren op de systemische circulatie, zoals voorkomt bij levermetastasen van carcinoïden uit de dunne darm.2 Andere klachten zijn darmobstructie door tumoruitbreiding of fibrose van het mesenterium, soms ook vaatobstructie met ischemie en necrose; pijnlijke botmetastasen kunnen ook voorkomen.

In dit artikel bespreken wij nieuwe ontwikkelingen die het mogelijk maken de kwaliteit van leven van de patiënten te verbeteren.

biochemische kenmerken

Naast de sterke overproductie van serotonine kunnen ook andere mediatoren, zoals 5-hydroxytryptofaan (5HTP), histamine, cathecholaminen en substance P, in verhoogde mate worden geproduceerd.3 De hoeveelheid serotonineafbraakproduct 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) in de 24-uursurine is van belang bij het stellen van de diagnose en voor de evaluatie van de behandeling. Omdat de waarden nogal variëren, is er behoefte aan een betere parameter, zoals de concentratie serotonine in bloedplaatjes. Deze bepaling is gevoeliger en wordt niet gestoord door dieetfactoren zoals bij de bepaling van 5-HIAA het geval is.4 Een nadeel is dat de bloedplaatjes een maximum aan serotonine kunnen opnemen, waardoor bij een hoge waarde een verbetering tijdens behandeling soms niet goed kan worden gemeten.

histologische kenmerken

Binnen het morfologisch spectrum worden het ‘typische carcinoïd’, het ‘atypische carcinoïd’ en het ‘kleincellige ongedifferentieerde carcinoom’ onderscheiden.5 Bij het typische carcinoïd groeit de primaire tumor submucosaal. Bij infiltratie in de serosa treedt een bindweefselvormende reactie op, die kan leiden tot retractie van het mesenterium, afknikken of vernauwing van bloedvaten van de darm en tenslotte necrose. Het celtype is klein en monomorf met ronde kernen en een fijn chromatinepatroon (figuur 1). Naast de klassieke zilverkleuringen volgens Grimelius, voor het aantonen van neuro-endocriene granula, kan ook immunohistochemisch onderzoek, bijvoorbeeld op chromogranine, extra informatie geven.

Het ‘atypische carcinoïd’ heeft een polymorf celtype met frequent mitosen en necrose. Deze tumoren produceren geen hormonen en gedragen zich agressiever. Het kleincellige ongedifferentieerde carcinoom vormt het meest maligne uiterste van het spectrum. Deze twee vormen vallen buiten de bespreking van dit artikel.

scintigrafie

Twee nieuwe tumorzoekende radiofarmaca, ¹³¹I-jobenguaan (¹³¹I-metajodobenzylguanidine; ¹³¹I-MIBG) en indium-111-pentetreotide (¹¹¹In-octreotide), zijn van belang bij de diagnostiek van het carcinoïd.6 MIBG is structureel verwant aan catecholaminen en wordt via actief transport in de cel opgenomen en opgeslagen in neurosecretoire granula in het cytoplasma. Retentie in tumorweefsel wordt bepaald 24, 48 en 72 uur na de injectie met een speurdosis ¹³¹I-MIBG (figuur 2). Vanwege het gebruikte radioactieve jodium wordt een dag tevoren de schildklier geblokkeerd met kaliumjodide (‘plummeren’).

Uit een compilatie van de literatuur betreffende in totaal 275 patiënten blijkt dat de sensitiviteit van ¹³¹I-MIBG bij het carcinoïd ongeveer 70 bedraagt.6 Vrij veel medicamenten (bijvoorbeeld nifedipine, verapamil, amitryptiline, labetolol en efedrineneusdruppels) interfereren met de ¹³¹I-MIBG-opname, zodat de scan fout-negatief kan zijn.

Octreotide, een analogon van somatostatine, wordt gebonden aan somatostatinereceptoren op het celoppervlak. Gelabeld met ¹¹¹In wordt het gebruikt voor scintigrafie. Somatostatinereceptoren komen niet alleen voor bij neuro-endocriene tumoren, maar ook bij vele andere niet-endocriene tumoren: octreotidescintigrafie is dus geen specifiek onderzoek. Er is een betrekkelijk snelle excretie via de nieren: na 24 uur is 70-80 in de urine terug te vinden. Nadelen zijn daardoor een (normale) afbeelding van de nieren op de foto (figuur 3) en een hogere stralenbelasting van de nieren vergeleken met een ¹³¹I-MIBG-scan. De ¹¹¹In-octreotidescan is bij 86 van de carcinoïdpatiënten positief.6 Indien een patiënt al behandeld wordt met octreotide-injecties, wordt aanbevolen hiermee een week voor de scan te stoppen, maar dat is in de praktijk vaak bezwaarlijk. In onze ervaring heeft doorgaan met de behandeling echter niet geleid tot een fout-negatieve ¹¹¹In-octreotidescan.

Met de combinatie van beide scans bestaat nog niet veel ervaring. In een onderzoek bij 20 patiënten vonden wij een positieve ¹³¹I-MIBG-scan bij 17 (85), even vaak als een positieve octreotidescan.7 De combinatie leidde tot een sensitiviteit van 95 (19/20). Er was een positieve correlatie met aanwezigheid van het carcinoïdsyndroom, maar niet met de 5-HIAA-excretie. Behalve om tumorlokalisaties op te sporen, worden de nucleaire scans vooral gebruikt om de therapiekeuze te bepalen.

receptoren

Er zijn 4 verschillende serotoninereceptoren aangetoond: 5HT₁-5HT₄. Van oudsher bekende 5HT₁- en 5HT₂-receptorantagonisten, te weten methysergide, cyproheptadine en ketanserine, worden bij het carcinoïd wegens hun beperkte effectiviteit of hun langetermijntoxiciteit (zoals bij methysergide) weinig gebruikt. Het antihypertensivum ketanserine heeft ook in onze ervaring soms effect op de opvliegers. De ervaring met 5HT₃-receptorantagonisten zoals ondansetron en granisetron, die veelal toegepast worden als anti-emeticum bij chemotherapie, is beperkt. Enig effect op misselijkheid, braken en diarree is beschreven.3

Octreotide bindt aan de serotoninereceptor, waardoor het vrijkomen van vasoactieve stoffen wordt tegengegaan. Daarnaast bleek een antitumoreffect op te treden bij cellen met veel somatostatinereceptoren en een antihormonaal effect indien er weinig somatostatinereceptoren waren.8 Er zijn verschillende subklassen van somatostatinereceptoren aangetoond en zelfs de codering daarvoor op een chromosoom (chromosoom 14, 17 en 22). Hoe de receptorsubtypen precies samenhangen met hormoonproductie en tumorgroei is onderwerp van onderzoek en zal in de toekomst van belang kunnen zijn bij de ontwikkeling van nieuwe selectievere somatostatineanaloga.

Met een nieuwe methode (autoradiografie) kunnen allerlei andere receptoren, bijvoorbeeld voor bombesine, secretine, vasoactief intestinaal peptide en cholecystokinine worden aangetoond, maar deze spelen bij het typische carcinoïd geen duidelijke rol.9

palliatieve therapie

Omdat het carcinoïd al gemetastaseerd is wanneer het tot uiting komt en omdat het een langzaam progressief beloop heeft, is palliatie van groot belang. Soms speelt ook chirurgie daarbij een rol: bij darmobstructie en ter bestrijding van het carcinoïdsyndroom door een partiële leverresectie met verwijdering van hormoonproducerende tumormassa. Soms wordt symptomatische verbetering gemeld door bestraling van bot-, huid-, mediastinum- of longlokalisatie.10 Chemotherapie is in het algemeen weinig effectief en de remissieduur daarbij is kort.

Somatostatine

Octreotide, sinds 1986 beschikbaar als synthetisch analogon van somatostatine, heeft een werkingsduur van enkele uren in plaats van het zeer korte effect (enkele minuten) van het oorspronkelijke somatostatine.11 Een vermindering van klachten treedt op bij ongeveer 70 van de patiënten, een biochemische respons (> 50 daling van de 5-HIAA-excretie) bij ongeveer 50; afname in tumorgrootte komt zelden voor: bij 0-12.12 Hoewel hogere doseringen vaker een biochemische respons lijken te geven, heeft dat geen effect op het optreden van tumorreductie.13 14 De respons duurt gemiddeld 18 maanden, waarna verhoging van de dosis opnieuw verlichting van klachten kan geven.

De bijwerkingen van octreotide vallen in het algemeen mee: geringe hyperglykemie, steatorroe en vorming van galstenen. Een bezwaar is het dagelijks 2-3 maal subcutaan (100-200 ?g) prikken. Binnenkort zullen twee depotpreparaten (via intramusculaire injectie) beschikbaar komen met een werkingsduur van 2-4 weken. Het eens per 2 weken intramusculair in te spuiten lanreotide bleek bij een groep van 39 patiënten bij 21 (54) effectief in de bestrijding van klachten.15 Het werkt gedurende 2 weken; het duurde wel langer voor een biochemische respons werd bereikt (6 in plaats van 3 maanden). Het octreotide-LAR werkt 4 weken; dit middel is in Nederland nog niet geregistreerd.

Nog in onderzoek zijn: extreem hoge doseringen (> 3000 ?g) octreotide om apoptose van tumorcellen te induceren en radioactief gelabeld octreotide (in het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt).

Interferon

Op grond van verschillende immunologische effecten en antitumorwerking werd interferon alfa in 1982 voor het eerst gebruikt voor de behandeling van het carcinoïd.2 Het heeft ongeveer dezelfde resultaten als octreotide: vermindering van symptomen bij 60-80 van de patiënten, een biochemische respons bij 30-50 en een objectieve tumorverkleining bij 0-17.1617 De respons duurt gemiddeld 20 maanden.

De bijwerkingen zijn vooral in het begin voorbijgaande, griepachtige verschijnselen, die goed te onderdrukken zijn met paracetamol. De bijwerkingen zijn dosisafhankelijk. Uit Nederlands onderzoek is gebleken dat een intermediaire dosis interferon alfa (6 miljoen E 3 maal per week subcutaan) voldoende is.16

Een synergistisch effect wordt mogelijk bereikt door specifieke combinaties: in-vitro-onderzoek met pancreascarcinoïdcellen toonde een opvallend sterke celremming met de combinatie octreotide en interferon. Bij 24 carcinoïdpatiënten met progressie tijdens octreotidebehandeling werd interferon aan de behandeling toegevoegd, waarna bij 10/18 patiënten met carcinoïdsyndroom een verlichting van klachten optrad en bij 17/22 patiënten met een verhoogde 5-HIAA-excretie een biochemische respons.18 De waarde van de combinatiebehandeling wordt thans ook in Nederland verder onderzocht. Hoewel men aanvankelijk enthousiast was over de combinatie met het cytostaticum fluorouracil, bleek deze niet effectiever, maar wel toxischer.19 20

Mibg

Onderzoek naar het mechanisme van MIBG werd verricht bij een muizenmodel met neuroblastoom, een tumor die bij de mens op de kinderleeftijd voorkomt en net als carcinoïd van neuro-adrenerge origine is. MIBG is afkomstig uit de groep van adrenerge stoffen en wordt via een actief transportmechanisme opgenomen in de cel en opgeslagen in cytoplasmatische granula.21 Van dit actieve transport wordt gebruikgemaakt bij diagnostiek en therapie. Voor carcinoïd is geen diermodel beschikbaar; sinds kort wordt in het Nederlands Kanker Instituut een cellijn die afkomstig is van een humaan pancreascarcinoïd gebruikt voor onderzoek.22

¹³¹I-MIBG.

Indien een diagnostische scan (speurdosis van 37 MBq = ImCi) voldoende positief is, kan behandeling met een hoge dosis (7,4 Gbq = 200 mCi) worden gegeven. Met radioactief MIBG (‘heet’ MIBG) worden tumorcellen als het ware inwendig bestraald en daardoor geëlimineerd of metabool geïnactiveerd. Wij gaven 30 patiënten 2 behandelingen (4-uursinfusie) met een interval van 6-8 weken: 20 van hen hadden het carcinoïdsyndroom en 10 hadden andere tumorklachten.23 Een duidelijke subjectieve verbetering werd bereikt bij 60 van de patiënten. Een gunstig effect trad vooral op bij het carcinoïdsyndroom (14/20; 70) en minder vaak bij andere tumorklachten (4/10; 40). De verbetering hield lang stand: mediaan 8 maanden en soms wel 2 jaar. Er trad weinig verandering op in biochemische parameters en tumorgrootte.23 De bijwerkingen vielen mee. Zeven patiënten viel de isolatie in een aparte kamer gedurende 5-7 dagen zwaar; die is wettelijk voorgeschreven bij behandeling met deze dosis radioactiviteit. De patiënten zouden om deze reden een tweede behandeling overigens niet weigeren.

MIBG zonder radioactief label

Het ‘koude’ MIBG is een verbinding met meerdere biochemische effecten op cellulair niveau, die aangetoond zijn bij proefdieren: daling van de pH in de tumor door een toegenomen productie van zure metabolieten en daardoor verstoring van cruciale celfuncties,24 daling van de lokale glucosespiegel, vasoconstrictie met necrose en directe cytotoxiciteit. Uit aanvullend laboratoriumonderzoek is gebleken dat een aantal cytostatica meer celdodend zijn wanneer premedicatie met MIBG is toegepast.25

Het effect van koud MIBG werd onderzocht bij 20 patiënten met het carcinoïdsyndroom.23 Het ging vooral om patiënten in een slechte algemene conditie of met een negatieve diagnostische ¹³¹I-MIBG-scan. De begindosis was 10 mg/m² lichaamsoppervlak in een 4-uursinfusie (ter vergelijking: een kuur met radioactief MIBG bevat 5 mg farmacologisch MIBG). Er werden 3 kuren gegeven met een interval van 4 weken en in een opklimmende dosering. Er trad bij 60 van de patiënten een duidelijke verbetering op, net als bij het radioactieve MIBG. Alleen duurde de respons minder lang, namelijk 4-5 maanden. De bijwerkingen waren ook anders, namelijk kortdurend geringe veranderingen in de bloeddruk.

Combinatie van heet en koud MIBG

De verhouding van radioactiviteit in de tumor ten opzichte van normaal weefsel kon sterk worden verbeterd in het muizenmodel (neuroblastoom) door voorbehandeling met farmacologisch (koud) MIBG. Naast een verbeterde opname in de tumor, was er minder opname in normale cellen, waardoor een daling van 30 optrad in de totale stralenbelasting van het lichaam.

Of er een verbeterde distributie optrad, werd onderzocht bij carcinoïdpatiënten met een negatieve of zwak positieve MIBG-scan. Premedicatie met koud MIBG liet bij 5 van de 10 onderzochte patiënten een duidelijker retentie van MIBG in de tumorlokalisaties zien (zie figuur 2), dus een verbeterde distributie. 26 Daardoor werd alsnog behandeling met radioactief MIBG mogelijk (ziefiguur 2) met een gunstig effect bij 4 van de 5 patiënten.

Combinatie van interferon en MIBG

Een Italiaanse onderzoeksgroep heeft beschreven dat de specifieke MIBG-opname in neuroblastoomcellen in vitro aanzienlijk wordt gestimuleerd door voorbehandeling met interferon.27 Dit bleek het gevolg van een verhoogde expressie van de norepinefrinetransporter. In hoeverre dit in vivo voor carcinoïdtumoren opgaat, zal moeten blijken uit een onlangs gestart onderzoek met de combinatie van interferon alfa en MIBG.

cardiologische complicaties van carcinoïd

Bij de pathogenese van klepafwijkingen spelen vasoactieve stoffen zoals serotonine, bradykinine en tachykinine een belangrijke rol als mediator van fibrosevorming door myofibroblasten. Daardoor ontstaat insufficiëntie van de tricuspidaliskleppen met tekenen van decompensatio cordis rechts. Met behulp van echocardiografie wordt bij ongeveer 60 van de patiënten met carcinoïd een tricuspidalisklepinsufficiëntie gevonden. Kenmerkend is de aantasting van de rechter harthelft. Door de hoge postoperatieve sterfte ten gevolge van trombo-embolische complicaties bij carcinoïdpatiënten is klepvervanging een (te) riskante onderneming.28

De cardiale problemen hangen veelal samen met de duur en de ernst van het carcinoïdsyndroom, waardoor ze pas laat aan het licht komen en bij ongeveer de helft van de patiënten de doodsoorzaak vormen.