Calciumantagonisten: veilig of onveilig?

Amsterdam, februari 1996,

Het commentaar van de collegae Rosendaal, Psaty en Furberg spitst zich toe op 3 punten: adviezen van Amerikaanse instituties inzake de veiligheid van snel- en kortwerkende nifedipine en andere calciumantagonisten, eisen aan vergelijkbaarheid van het risicoprofiel in het patiënt-controleonderzoek, en de implicaties van de meta-analyse (1996;916-8). In het volgende gaan wij nader in op elk van deze punten.

De Food and Drug Administration (FDA) heeft inmiddels een verklaring uitgegeven. De FDA zag geen feiten op grond waarvan calciumantagonisten, als klasse van geneesmiddelen, niet gebruikt zouden moeten worden bij de behandeling van hoge bloeddruk. Verder was de FDA van mening dat het gebruik van kortwerkende nifedipine ontraden zou moeten werden bij de behandeling van hypertensie, instabiele angina en het acute hartinfarct. De FDA gaf verder te kennen dat kortwerkende nifedipine beschikbaar kon blijven. Deze aanbevelingen zijn in overeenstemming met de belangrijkste conclusies van ons artikel.1

In dat artikel hebben wij een aantal epidemiologische (lees: methodologische) aantekeningen geplaatst bij het onderzoek van Psaty et al.2 Ons belangrijkste commentaar betrof de onmogelijkheid indicatiebias (of ‘confounding by indication’) in de gekozen onderzoeksopzet te elimineren; daarnaast wilden wij de omvang van het gevonden verband tussen gebruik van calciumantagonisten en hartinfarct relativeren. Zoals wij aangegeven hebben, heeft indicatiebias betrekking op een verschil in risicoprofiel tussen hen die calciumantagonisten voorgeschreven kregen en hen die andere antihypertensiva gebruikten. Op dit punt is er geen verschil van mening tussen Rosendaal et al. en ons. Onze observatie dat patiënten die een hartinfarct kregen een ongunstiger risicoprofiel hadden dan zij die geen infarct doormaakten, was slechts een vaststelling en geen argument tegen de validiteit van het onderzoek. Wij zijn het eens met de vaststelling van Rosendaal et al. dat de infarctpatiënten per definitie een slechter risicoprofiel hadden. Wij zijn het echter niet eens met hun opvatting dat indicatiebias als verklaring voor het gevonden verschil slechts een ‘buitengewoon theoretische tegenwerping’ zou zijn. Een β-receptorblokkerende stof geldt volgens vele richtlijnen voor hypertensiebehandeling (tezamen met een diureticum) als eerste keus. Een calciumantagonist wordt in de regel pas gegeven indien de eerstekeusbehandeling gecontraïndiceerd is (bij verminderde longfunctie, hartfalen, diabetes mellitus et cetera) of wanneer deze onvoldoende respons geeft of onaanvaardbare bijwerkingen heeft. Naar onze mening kunnen expliciete, maar vooral impliciete verschillen in indicatiestelling niet worden gecorrigeerd met behulp van multivariate-analysetechnieken gebaseerd op gegevens van een verzekeraar. Voorzover ons bekend werd niet gecorrigeerd voor verschillen in behandelingsfase (therapie van eerste keuze versus therapie van tweede keuze na falen van de therapie van eerste keuze). Dat de verschillende analysen telkens tot dezelfde uitkomst leidden, wijst naar onze mening niet op de afwezigheid van indicatiebias, maar op een consistent aanwezige indicatiebias.

Wij zijn het eens met Rosendaal et al. dat verschillende onderzoekingen elkaar kunnen aanvullen. In het geciteerde recente artikel van Pahor et al. met andere onderzoeksopzet (vervolgonderzoek) in een cohort van oudere patiënten bleek inderdaad het gebruik van nifedipine samen te hangen met een hogere totale sterfte.3 Van de 515 met een β-receptorblokkerende stof behandelde patiënten overleed 17,7%. Het sterftepercentage voor 74 met nifedipine behandelde patiënten bedroeg 40,5. De resultaten van dit onderzoek geven echter een door de auteurs niet opgemerkte duidelijke aanwijzing voor indicatiebias. Uit het onderzoek bleek dat zowel de cardiovasculaire als de niet-cardiovasculaire sterfte bij nifedipinegebruik (13,5% respectievelijk 27,0%) duidelijk verhoogd was ten opzichte van die bij gebruik van β-blokkers (4,3% respectievelijk 13,4%). Aangezien er geen mechanismen bekend zijn die zouden kunnen verklaren waarom nifedipine de niet-cardiovasculaire sterfte zou verhogen, ligt het voor de hand de verhoogde niet-cardiovasculaire sterfte toe te schrijven aan indicatiebias. Het spreekt voor zich dat indicatiebias daarom ook een redelijke verklaring vormt voor het verschil in cardiovasculaire sterfte.

In ons artikel hebben wij benadrukt dat in trials geobserveerde negatieve effecten van snel- en kortwerkende nifedipine bij patiënten met een acuut ischemisch syndroom (onstabiele angina pectoris of een acuut hartinfarct) niet zonder meer geduid mogen worden als ‘bewijs’ voor de onveiligheid van calciumantagonisten wanneer deze worden voorgeschreven ter behandeling van symptomen van stabiele angina pectoris, de enige erkende indicatie voor nifedipine bij patiënten met een coronaria-aandoening. In een recent commentaar schreef Vandenbroucke ‘dat bij het behandelen van de individuele patiënt er een integratie van gegevens en redeneringen plaatsheeft en dat deze integratie alleen via causaal denken en niet via probabilistisch denken kan gebeuren’.4 Naar onze mening is dit argument van toepassing op de extrapolatie van de bevindingen bij de meta-analyse van Furberg et al.5 De pathofysiologie van de coronaire circulatie is essentieel verschillend bij een hartinfarct en bij stabiele angina pectoris. Wanneer bij acuut hartinfarct een behandeling met kortwerkende nifedipinecapsules wordt gestart, treedt er een extreme belasting op van het reeds gecompromitteerde hemodynamische en neurohumorale systeem. De klinische trials hebben laten zien dat deze belasting zeker geen gunstige gevolgen voor de patiënt heeft. Bij langzaam werkende dihydropyridinen en andere calciumantagonisten treedt deze belasting niet of nauwelijks op. Evenmin kunnen eventuele ongunstige effecten van snel- en kortwerkende calciumantagonisten bij het acute hartinfarct geëxtrapoleerd worden naar stabiele angina pectoris; immers, in deze situatie wordt het hart niet belast door een zich ontwikkelend hartinfarct. Bovendien neemt de initiële hemodynamische en neurohumorale belasting af bij langdurig gebruik.

Het antwoord op de vraag of langdurige behandeling met kortwerkende nifedipine van patiënten met een (door een infarct of angiografisch) bewezen coronaria-aandoening leidt tot een toename van de cardiovasculaire sterfte heeft belangrijke consequenties voor de beantwoording van de vraag naar de veiligheid van kortwerkende nifedipine bij langdurige behandeling van (stabiele) angineuze klachten. De (relevante) trials uit de meta-analyse zijn derhalve SPRINT 1,6 de langetermijncomponent van SPRINT II,7 en het INTACT-onderzoek.8 In de eerste twee trials werd geen toename van de cardiovasculaire sterfte waargenomen, in de laatste was er inderdaad sprake van een toename van de cardiovasculaire sterfte (8 (2,4%/jaar) versus 2 (0,78%/jaar)). Dit is naar onze mening een flinterdunne aanwijzing dat patiënten met stabiele angina pectoris die symptomatisch goed reageren op nifedipine en weinig bijwerkingen tonen, worden blootgesteld aan een onnodig risico.

Verder bestrijden wij de bewering dat alle calciumantagonisten negatief-inotroop zouden werken. De nieuwere farmaca, zoals amlodipine, felodipine, isradipine en lacidipine, doen dit niet of slechts in zeer geringe mate. Amlodipine is zelfs veilig gebleken bij patiënten met hartfalen (klasse III volgens de indeling van de New York Heart Association), zoals in het PRAISE-onderzoek.9

Conclusie: wij onderschrijven de opvatting dat diuretica en β-receptorblokkerende stoffen de middelen van eerste keus zijn bij de behandeling van hypertensie. Naar onze mening kunnen langzaam werkende dihydropyridinen en andere calciumantagonisten veilig worden voorgeschreven wanneer patiënten onvoldoende respons tonen op of hinder ondervinden van het gebruik van een β-receptorblokkerende stof. Er zijn nauwelijks redenen om patiënten die symptomatisch baat hebben bij de behandeling met een calciumantagonist deze op veiligheidsgronden te onthouden. Wel verdient het aanbeveling de voorkeur te geven aan nieuwere, langzaam en langdurig werkende preparaten.

Leiden, maart 1996,

Wij zijn Tijssen et al. erkentelijk voor hun uiteenzetting. Het is zeer plezierig te constateren dat onze standpunten dichter bij elkaar gekomen zijn en dat wij nu de mening delen dat diuretica en β-blokkers de middelen van eerste keus zijn bij de behandeling van hypertensie. Wat overblijft, is enig verschil in interpretatie en waardering van onderzoeksresultaten en een verschil in de gedachten over mogelijke mechanismen en de extrapolatie van gegevens over kortwerkende naar langwerkende calciumantagonisten. Dit leidt tot wetenschappelijk boeiende discussies, die echter het te kiezen klinische beleid weinig beïnvloeden. Zo is het zeker waar dat residuele ‘confounding’ een rol kan spelen. Het lijkt ons uitermate onwaarschijnlijk dat dit het gehele geobserveerde schadelijke effect van calciumantagonisten zou kunnen verklaren, maar vertekening is nooit geheel uit te sluiten. Dit blijft echter weinig geruststellend wat betreft de veiligheid van deze middelen, en zelfs de sterkste gelover zal er niet omheen kunnen dat er een gerede twijfel aan die veiligheid ontstaan is. Deze twijfel is gebaseerd op klinische waarnemingen van infarcten en sterfte, hetgeen meer houvast biedt dan probabilistische argumenten of mechanistische redeneringen uit het fysiologisch laboratorium. Een dergelijke twijfel kan niet anders dan leiden tot terughoudendheid in het voorschrijfgedrag.

Een adviescomité heeft na een hoorzitting op 25 januari 1996 de FDA geadviseerd een waarschuwing toe te voegen aan de bijsluiter van nifedipine. Voor de andere calciumantagonisten kon men niet tot een dergelijk advies komen, omdat er onvoldoende bewijs was voor schadelijkheid. Kortom, eerder een tekort aan onderzoeken die een schadelijke werking aantonen dan enig positief bewijs van veiligheid. Hierbij mag aangetekend worden dat de FDA ook de juridische gevolgen van een besluit moet meewegen en, niet ten onrechte, meent dat artsen medische redenen kunnen hebben een middel al dan niet voor te schrijven, zonder dat dit van overheidswege kan worden opgelegd.

Overigens is het onjuist te stellen dat β-blokkers en diuretica in vele richtlijnen als middel van eerste keus geadviseerd werden (zodat calciumantagonisten en angiotensine-‘converting’-enzym (ACE)-remmers voor de ernstiger zieke patiënten gereserveerd zouden worden). Dit inzicht is in de VS tamelijk kort geleden, en pas in 1993 in de JNC V-richtlijn vastgelegd. Tijdens de looptijd van het patiënt-controleonderzoek gold de JNC IV-richtlijn, waarin juist geen voorkeur voor diuretica, β-blokkers, calciumantagonisten of ACE-remmers werd uitgesproken.1

De bevindingen in het onderzoek van Pahor et al.,2 een prospectief vervolgonderzoek, waarin ook een verhoogde niet-cardiale sterfte bij gebruik van calciumantagonisten werd gevonden, vinden wij verre van geruststellend. Dat onbekend is hoe het blokkeren van een fundamenteel cellulair proces tot nietcardiale sterfte kan leiden, geeft voornamelijk onwetendheid weer. Onwetendheid is geen garantie voor veiligheid. Het probleem met de mechanistische redeneringen is dat wij allerlei effecten zien, maar het mechanisme niet kennen, ook niet bij myocardinfarct en onstabiele angina. De resultaten bij stabiele angina pectoris zijn echter ook zorgwekkend: in de INTACT-trial was de totale sterfte 12 (8 met cardiale, 4 met niet-cardiale oorzaak) versus 2 patiënten (met cardiale oorzaak) (p < 0,01).3 In een vergelijkbaar onderzoek vonden Waters et al. een toename met 74&percnt; van het risico van myocardinfarct bij gebruik van nicardipine.4 In 3 kleinere onderzoeken werden andere dihydropyridinen gebruikt, met in totaal 2 cardiovasculaire gebeurtenissen in de placebogroep en 21 in de calciumantagonistgroep.5-7

Er zijn mechanismen denkbaar voor verschillen tussen de effecten (gunstige en ongunstige) van calciumantagonisten onderling, of van dezelfde calciumantagonist bij verschillende indicaties. Evengoed zijn er andere mechanismen mogelijk ter verklaring van de ongunstige effecten van nifedipine die tot weinig verschillen met andere calciumantagonisten zouden leiden. Het blijft buitengewoon moeilijk te verklaren waarom wij een ongunstig effect van calciumantagonisten waarnamen op de incidentie van myocardinfarct, dat toenam met de dosis, terwijl in hetzelfde patiënt-controleonderzoek geen negatief effect van ACE-remmers gezien werd.8

Samenvattend: wanneer er geen klinische gegevens voorhanden zijn dat een middel enig voordeel voor de patiënt biedt, terwijl er gerede twijfel over de veiligheid van dat middel bestaat, en er ook nog eens alternatieven zijn waarvan werking en veiligheid aangetoond zijn, lijkt het aanbevelenswaardig patiënten dit middel te onthouden: primum non nocere.