Bloedtransfusie en kanker

Bloedtransfusies die vóór transplantatie aan patiënten worden toegediend, blijken een gunstig effect te hebben op de overleving van getransplanteerde organen. Dit effect wordt vermoedelijk veroorzaakt doordat bloedtransfusies immunosuppressieve mechanismen in gang zetten, die door het transplantaat onder de paraplu van immunosuppressieve behandeling verder worden geactiveerd. Veel patiënten krijgen een transfusie met allogeen bloed als zij wegens een tumor worden geopereerd. De hypothese dat de immunosuppressie die door deze transfusies wordt veroorzaakt nadelig zou zijn voor de patiënt doordat het de groei van metastasen of recidieven zou bevorderen, heeft geleid tot experimentele en retrospectieve klinische onderzoekingen. De meeste van deze onderzoekingen lijken de hier vermelde hypothese te bevestigen.

Dit artikel gaat in op het effect van bloedtransfusies, op het experimentele onderzoek bij dieren naar het eraan ten grondslag liggende mechanisme, en op een prospectief klinisch onderzoek dat onlangs in Nederland is gestart.

Bloedtransfusies en niertransplantatie

Patiënten die nierdialyse ondergingen, kregen tot in de jaren zestig bloed toegediend ter correctie van anemie. Toen bekend werd dat bloedtransfusies konden leiden tot de vorming van antilichamen tegen histocompatibiliteitsantigenen en, bij een positieve kruisproef, tot hyperacute afstoting van een niertransplantaat,1 werd een behoudender transfusiebeleid ingevoerd. Hierna werden vaak nieren getransplanteerd bij patiënten aan wie tevoren geen bloed was toegediend. Geheel tegen de verwachting in was bij deze patiënten de overleving van de niertransplantaten veel slechter dan bij patiënten die vóór transplantatie wel bloed hadden gekregen. Opelz et al. waren de eersten die het verband tussen bloedtransfusies en de overleving van getransplanteerde nieren onderkenden.2 In experimenteel onderzoek bij dieren en prospectief klinisch onderzoek werd onomstotelijk aangetoond dat bloedtransfusies de overleving van niertransplantaten bevorderen.3-5 Bij orgaantransplantatie werd het effect van bloedtransfusie daarmee algemeen aanvaard.

Ondanks veel klinisch en experimenteel onderzoek is echter omtrent het mechanisme van het bloedtransfusie-effect bij transplantatie nog weinig met zekerheid bekend. Bloedtransfusies veroorzaken waarschijnlijk een vorm van immuunreactie die, na verdere stimulatie door antigeen van het transplantaat en de immunosuppressie welke na de transplantatie door immunosuppressiva wordt geïnduceerd, leidt tot de ontwikkeling van T-suppressorcellen. Deze suppressorcellen onderdrukken de immuunreactie tegen het transplantaat. Uit experimentele onderzoekingen is gebleken, dat bloedtransfusies dit effect alleen teweegbrengen wanneer na de transplantatie immunosuppressieve middelen worden gegeven. Het vóórkomen van suppressorcellen is aannemelijk gemaakt in verscheidene experimenten.6-8 Waarschijnlijk is de wijze van toediening van bloed van belang, aangezien alleen intraveneuze bloedtransfusies effectief zijn. Ook zijn er aanwijzingen dat anti-idiotype-antilichamen een rol spelen bij het effect van bloedtransfusie. Als verklaring daarvoor kunnen dus twee hypothesen naar voren worden gebracht:

– Transfusies geven aanleiding tot de vorming van antilichamen die reageren met het transplantaat of met antigeen-reactieve lymfocyten bij de ontvanger, waardoor afstoting wordt voorkomen.

– Bloed induceert de vorming van niet-specifieke T-suppressorcellen, die na transplantatie opnieuw geactiveerd worden en antigeenspecifieke immunosuppressie bewerkstelligen.

Bloedtransfusie en tumorgroei

Nadat het immunosuppressieve effect van bloedtransfusies algemeen was onderkend, werd, gesteund door experimenteel onderzoek, geopperd dat bloedtransfusies mogelijk ook de immunorespons tegen maligne tumoren zouden kunnen onderdrukken en daarmee de groei van een tumor zouden kunnen bevorderen. Een wat voorbarige hypothese als men bedenkt dat het vermeende verband tussen het immuunsysteem en maligniteit zelf nog onderwerp van hypothese en discussie is. Onlangs is echter de interesse voor immunotherapie van maligne tumoren weer toegenomen door de resultaten met ‘lymphokine activated killer’-cellen en recombinant interleukine-2 bij dier en mens.910 De veronderstelling dat het immunologische apparaat van belang zou zijn voor tumorgroei bij de mens berust mede op de bevindingen bij patiënten met immunodeficiëntie en bij patiënten die met immunosuppressiva worden behandeld, bij wie een verhoogde incidentie van bepaalde maligniteiten wordt beschreven.11-14 Retrospectieve onderzoekingen bij chirurgisch behandelde patiënten met verschillende maligne tumoren, weergegeven in de tabel, toonden in de meerderheid der gevallen aan dat bloedtransfusies rondom de operatie het ziektebeloop nadelig beïnvloeden.15-28 In deze studies werd de invloed van bloedtransfusies op het metastasevrije interval of de overleving na operatie nagegaan bij patiënten met carcinoom van mamma, colon, long, prostaat, cervix, nier en bij patiënten met sarcomen. Ook na correctie voor prognostisch belangrijke gegevens, zoals stagering en uitgebreidheid of duur van de operatie, bleef in enkele studies een duidelijk verschil bestaan tussen patiënten die wel en patiënten die geen bloedtransfusie hadden gekregen. Voor een juist begrip omtrent de reikwijdte van het transfusie-effect dient men zich te realiseren dat het gemiddelde verschil in 5-jaarsoverleving tussen deze twee groepen patiënten 17 bedroeg.

Experimenteel onderzoek bij dieren

Oikawa et al. waren de eersten die bij ingeteelde ratten een effect van bloedtransfusies op tumorgroei constateerden, zonder dit direct te koppelen aan het klinisch reeds bekende effect van bloedtransfusie bij transplantatie.29 Zij beschreven dat transfusies van allogeen bloed een remmend effect hadden op de groei van subcutaan geïmplanteerde tumoren. Francis en Shenton daarentegen vonden bij ratten een stimulerende invloed van allogeen bloed op tumorgroei.30 Afhankelijk van het gebruikte model bij rat of muis werden vervolgens stimulerende dan wel remmende effecten beschreven.30-33 Enig houvast omtrent het mogelijke mechanisme van het effect van bloedtransfusie bieden deze experimenten nauwelijks, omdat geen rekening werd gehouden met variabelen als immunogeniteit of implantatieplaats van de tumor. In het model dat wij zelf sinds enige tijd hanteren voor de bestudering van het transfusie-effect wordt gebruik gemaakt van een ‘spontane’, niet-immunogene tumor, die na intraveneuze injectie bij syngene ratten tot de ontwikkeling van artificiële longmetastasen leidt.31 Transfusies van allogeen bloed geven in dit model stimulatie van tumorgroei, transfusies van syngeen bloed hebben geen effect. De stimulatie wordt alleen geconstateerd ten aanzien van aangetoonde metastasen, de bloedtransfusies hebben geen invloed op het ‘aanslaan’ van de tumor. In dit rattemodel resulteren transfusies van allogeen bloed in een duidelijke suppressie op T-cel-niveau en in een stijging van de ‘natural killer’-celactiviteit in het perifere bloed. Indien transfusies van allogeen bloed worden gecombineerd met een operatie, hetgeen overeenkomt met de klinische situatie, dan wordt het bloedtransfusie-effect versterkt en wordt ook de hier geschetste immunomodulatie intenser en langduriger. Gezien het niet-immunogene karakter van de gebruikte tumor en de genoemde effecten van de transfusie op tumorgroei en aanslaan van de tumor is een simpel verband tussen tumorgedrag en het immuunsysteem vooralsnog niet te leggen. Het onderzoek richt zich momenteel op de bestudering van immunologische factoren rond de tumorhaard en de mogelijke beïnvloeding ervan door bloedtransfusies. Verder is het zeer wel mogelijk dat het immuunsysteem slechts zijdelings betrokken is bij het effect van transfusies en dat de geconstateerde effecten een gevolg zijn van de invloed van bijvoorbeeld groeifactoren die worden geïnduceerd door bloedtransfusies en operatie.

Prospectief klinisch onderzoek

Uit de gegevens verkregen uit dierexperimenteel onderzoek en retrospectief klinisch onderzoek blijkt dat bloedtransfusies invloed uitoefenen op de ontwikkeling van metastasen. Wanneer deze bevindingen bevestigd worden door goed opgezet klinisch onderzoek heeft dit grote consequenties voor het bloedtransfusiebeleid bij patiënten die geopereerd moeten worden wegens een carcinoom. Operatiemethoden dienen in dat geval zodanig te worden gemodificeerd, dat bloedverlies tot het uiterste beperkt wordt, zoals wordt beschreven voor operaties bij Jehova-getuigen. Een andere mogelijkheid is allogene bloedtransfusies te vermijden door autoloog bloed toe te dienen. Alvorens hiertoe over te gaan is het echter noodzakelijk het effect van bloedtransfusies op metastasering bij de mens beter te onderzoeken. Om deze reden is een prospectief klinisch onderzoek begonnen naar het effect van bloedtransfusies op het ziektebeloop bij patiënten die geopereerd worden wegens coloncarcinoom. In het onderzoek worden de patiënten die tijdens de operatie bloedtransfusies nodig hebben, verdeeld in twee groepen: in één groep wordt allogeen bloed toegediend, in de andere groep autoloog bloed dat vóór de operatie bij hen is afgenomen. Van transfusies van autoloog bloed wordt aangenomen dat ze geen effect hebben op tumorgroei.

Te verwachten is dat klinische en experimentele onderzoekingen in de komende jaren uitsluitsel zullen geven over de vraag of bloedtransfusies het metastaseringsproces beïnvloeden en op welke wijze dit tot stand komt.