Bloed, niet voor iedereen weggelegd

Een 59-jarige vrouw heeft een in opzet curatieve resectie van een colorectaal carcinoom ondergaan en ligt de dag na de operatie op de afdeling Chirurgie. Haar voorgeschiedenis vermeldt een myocardinfarct zonder ST-elevatie, diabetes mellitus type 2 en hypertensie, waarvoor zij medicamenteuze therapie krijgt. Preoperatief was patiënte in goede conditie met een Hb-concentratie van 7,2 mmol/l (referentiewaarde: 7,5-10,0). Het postoperatieve herstel verloopt ongestoord, behoudens een asymptomatische, normovolemische anemie met een Hb-concentratie van 4,7 mmol/l. Er zijn geen aanwijzingen voor actief bloedverlies of tekenen van cardiale ischemie. Zou u haar een bloedtransfusie geven?

De levensreddende eigenschappen van een allogene erytrocytentransfusie, in dit artikel verder aangeduid als bloedtransfusie, zijn onbetwist sinds de eerste experimenten bij patiënten met levensbedreigende bloedingen.1 Na de ontdekking van de ABO-bloedgroepen in 1900 en het succes van bloedtransfusies tijdens de Eerste Wereldoorlog werden bloedtransfusies steeds vaker toegepast, ook voor andere indicaties, zoals normovolemische anemie.2 Als gevolg van de ruime toepassing groeide ook de kennis over de bijwerkingen van bloedtransfusie, waaronder infecties, allo-immunisatie en immuunmodulatie.

Door toenemend inzicht, zowel in de nadelige gevolgen als in de beperkte effectiviteit van bloedtransfusie, is de Hb-waarde waarbij men een bloedtransfusie noodzakelijk acht in de laatste 20 jaar steeds lager geworden. Dit zien we terug in een flinke daling van het bloedverbruik in Nederlandse ziekenhuizen. De figuur laat zien dat de daling van het bloedverbruik zich tot op de dag van vandaag voortzet.

In dit artikel bespreken we de indicatiestelling voor bloedtransfusie bij een hemodynamisch stabiele volwassene met acute anemie aan de hand van de wetenschappelijke literatuur. We besteden ook aandacht aan de vraag of vers bloed beter is dan langer bewaard bloed.

Zoekstrategie

Voor dit artikel zochten wij naar relevante wetenschappelijke literatuur in PubMed met een combinatie van de volgende zoektermen en hun synoniemen: ‘red blood cell transfusion’, ‘mortality’ en ‘morbidity’. We beperkten onze zoekstrategie tot studies gepubliceerd in de periode 1-1-1998 tot 14-9-2015. We excludeerden dierstudies, niet-Engelstalige artikelen, ‘case reports’, ‘case series’ en ingezonden brieven. De artikelen selecteerden we vervolgens op bewijskracht, methodologische kwaliteit, publicatiedatum, en relevantie. De volledige zoekstrategie is te vinden als bijlage 1 in het supplement bij dit artikel.

Indicatiestelling en effectiviteit

Bloedtransfusie om Hb ‘te normaliseren’

In 1942 verscheen voor het eerst een mededeling over een Hb-concentratie in serum die als ondergrens beschouwd kon worden; bij lagere Hb-concentraties zou het verstandig zijn om een bloedtransfusie te geven.3 Een te lage Hb-concentratie was ‘de vijand’ die bestreden moest worden. Het advies luidde om bloed te geven bij een Hb-concentratie van 6,3 mmol/l (10 mg/dl) of lager of bij een hematocriet van 30% of lager.3 Deze waarden, gebaseerd op theorie en referentiewaarden, staan bekend als ‘de 10/30-regel’. De regel werd gedurende 4 decennia in de dagelijkse praktijk toegepast. Vandaag de dag is de Hb-concentratie nog steeds de belangrijkste parameter waarop wij ons transfusiebeleid baseren.

Complicaties

Aan het einde van de 20e eeuw bleek dat hiv en hepatitis C-virus door bloedtransfusies konden worden overgedragen. Daarom werden de complicaties van bloedtransfusie onder de loep genomen. Tabel 1 geeft een overzicht van de transfusiegerelateerde complicaties. De bespreking van deze complicaties valt buiten het bestek van dit artikel. Door het optreden van complicaties – waaronder infectieuze complicaties – ging men het effect van bloedtransfusie kritischer beschouwen.

‘Evidence’ voor de effectiviteit van bloedtransfusie

In de ‘Transfusion requirements in critical care’(TRICC)-trial, een toonaangevend onderzoek op dit gebied, werden patiënten op de IC gerandomiseerd tussen 2 groepen: een ‘restrictieve groep’ die pas getransfundeerd werd bij een Hb-waarde lager dan 4,4 mmol/l, of een ‘liberale groep’ die al bij een Hb-waarde van 6,3 mmol/l of lager een bloedtransfusie kreeg.4 De onderzoekers vonden geen verschil in 30-dagensterfte tussen beide groepen.

Na de TRICC-trial volgde meer onderzoek naar diverse Hb-waarden als drempelwaarde (‘trigger’) voor een bloedtransfusie bij verschillende patiëntencategorieën. Tabel 2 presenteert de meta-analyses van gerandomiseerde trials die de klinische effecten van verschillende transfusiestrategieën vergeleken. Het merendeel van deze meta-analyses laat geen verschil zien in klinische uitkomstmaten (mortaliteit, infecties en myocardinfarcten) tussen restrictief en liberaal transfunderen. Alleen een meta-analyse van trials bij patiënten op de IC en patiënten met gastro-intestinale bloedingen laat zien dat een restrictief beleid voor bloedtransfusie een lager risico op overlijden geeft.5

Kanttekeningen bij de onderzoeksresultaten

Hoewel het aantrekkelijk is, is het niet juist om uit het overzicht van de trials te concluderen dat transfusie niet nuttig is bij Hb-waarden van boven 4,4 mmol/l en wel nuttig is bij Hb-waarden ≤ 4,4 mmol/l.

Ten eerste bestaat het gevaar van ‘performance bias’. Door de ongeblindeerde onderzoeksopzet is de kans groot dat zorgverleners systematisch andere interventies hebben toegepast. Zo kunnen patiënten in de restrictieve-interventiearm meer ondersteunende behandelingen gekregen hebben of toch extra bloedtransfusies om het zuurstofaanbod te optimaliseren. Dit wordt geïllustreerd door het relatief hoge percentage protocolschendingen en zogenaamde ‘escape’-transfusies in de groepen met een restrictief transfusiebeleid (tabel 3). Het gevolg is een verstoring van de vergelijking tussen beide strategieën, waardoor het geschatte verschil een vertekend beeld geeft.

Ten tweede rapporteren veel trials – met name de oudere – over substantiële aantallen patiënten die wel aan de inclusiecriteria voldeden, maar niet werden geïncludeerd (zie tabel 3). Behandelende artsen willen hoog-risicopatiënten niet blootstellen aan een restrictief transfusiebeleid – en laag-risicopatiënten niet aan een liberaal transfusiebeleid –, waardoor de uiteindelijke onderzoeksresultaten niet generaliseerbaar zijn naar andere patiënten met anemie.

Ten derde komt het strikt navolgen van transfusiestrategieën niet overeen met de huidige klinische praktijk, waarin de noodzaak tot bloedtransfusie vaak mede wordt bepaald door bijkomende klinische omstandigheden. De resultaten van deze trials geven eigenlijk alleen informatie over eventuele verschillen in het effect van verschillende Hb-waarden als trigger voor bloedtransfusie. De beste trigger kan nog steeds ondergeschikt zijn aan de klinische praktijk, waarin bloedtransfusie een ‘getitreerde’ behandeling is.15

Ten slotte was in verschillende studies de gemiddelde Hb-waarde vóór transfusie in de studiearmen vaak hoger dan de Hb-waarde waarbij zij volgens het onderzoeksprotocol een bloedtransfusie hadden moeten krijgen (zie tabel 3). Zo lag de gemiddelde Hb-waarde bij patiënten die in de TRICC-trial een transfusie onder restrictief beleid kregen, bijna 1 mmol/l hoger (5,3 mmol/l) dan de drempelwaarde van 4,4 mmol/l (zie tabel 3).4 In de adviezen van de internationale richtlijnen wordt vaak alleen de toegekende Hb-drempelwaarde opgenomen.

Observationeel onderzoek

In de RCT’s werden verschillende Hb-drempelwaarden vergeleken waarbij men tot transfusie overging, maar in observationeel onderzoek maakt men een andere vergelijking, namelijk die tussen getransfundeerde en niet-getransfundeerde patiënten. Bijlage 2, te vinden in het supplement bij dit artikel, geeft een overzicht van de meta-analyses van observationele studies. Al deze meta-analyses rapporteren slechtere klinische uitkomsten bij patiënten die een bloedtransfusie hebben gekregen dan bij niet-getransfundeerde patiënten.

Terughoudendheid is geboden bij de causale interpretatie van de gevonden relaties vanwege verstoring door indicatie (‘confounding by indication’) en incorrecte modelspecificaties. De redenen om een patiënt te transfunderen zijn namelijk ook risicofactoren voor een slecht beloop. Meestal wordt onvoldoende onderscheid gemaakt tussen het effect van bloedtransfusie en het effect van de indicatie voor bloedtransfusie.16 Ook wordt in de analyses geen rekening gehouden met de variabiliteit van zowel de blootstelling aan bloedtransfusie als de confounders gedurende de follow-up.

Wanneer bloedtransfusie geven?

Door de beperkingen van het klinische transfusieonderzoek weten we nog steeds niet goed wanneer de beoogde effecten van bloedtransfusie opwegen tegen de nadelige effecten. Dankzij de RCT’s hebben wij aangenomen dat IC-patiënten, patiënten met een orthopedisch trauma, septische shock of hoge gastro-intestinale bloeding niet profiteren van een bloedtransfusie bij een Hb-waarde van 4,4 mmol/l of hoger.4,10-12

Toepassing van deze restrictieve Hb-drempelwaarde bespaart bloed en leidt tot verminderde blootstelling aan bloed en dus tot minder bloedtransfusiegerelateerde complicaties. Of zo’n restrictief beleid ook moet gelden voor andere patiëntencategorieën, waaronder patiënten met myocardischemie of neurotrauma, is nog onvoldoende wetenschappelijk onderbouwd.

Patiëntspecifieke behoefte aan bloedtransfusie

Op individueel niveau blijft het de vraag of een restrictief transfusiebeleid de beste keus is. Naast overbehandeling bestaat immers ook het gevaar van onderbehandeling, en de balans tussen over- en onderbehandeling verschilt per individu.

Met bloedtransfusie beogen wij de aanvoer van zuurstof naar de perifere weefsels te verbeteren om hypoxische schade te voorkomen. Het optreden van hypoxische schade is te verwachten bij patiënten bij wie het zuurstofaanbod niet toereikend is voor de zuurstofbehoefte van de perifere weefsels. Afgezien van de anemie, waarbij de zuurstoftransportcapaciteit verminderd is, dragen ook andere factoren bij aan de balans tussen zuurstofaanbod en -verbruik, zoals de partiële arteriële zuurstofspanning, de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof, structurele en functionele microcirculatoire eigenschappen, het vermogen om zuurstof te extraheren uit de ingeademde lucht, het metabolisme van de patiënt en de compensatiemechanismen ter verhoging van het hartminuutvolume.

Zo hebben patiënten met cardiovasculair lijden en een lage preoperatieve Hb-waarde een hoger risico op overlijden dan patiënten zonder cardiovasculair lijden met een even lage Hb-waarde.17 De biologische verklaring is dat de patiënten met de cardiovasculaire stoornis minder goed in staat zijn om het hartminuutvolume te verhogen en zo te compenseren voor het gecompromitteerde zuurstofaanbod. Wellicht hebben patiënten met coronairlijden al bij een hogere Hb-waarde baat bij een bloedtransfusie.

Een pilotstudie onder 110 patiënten met symptomatisch coronairlijden vond inderdaad een lagere sterfte bij patiënten bij wie gestreefd werd naar een Hb-waarde van ten minste 6,3 mmol/l.18 Ook 2 recente studies geven aanwijzingen dat er sprake is van onderbehandeling wanneer pas bij een relatief lage Hb-waarde tot transfusie werd overgegaan. Onder patiënten die een cardiochirurgische operatie ondergingen en getransfundeerd werden bij een Hb-waarde van 4,7 mmol/l was de mortaliteit – een secundaire uitkomstmaat – hoger dan onder patiënten die getransfundeerd werden bij een Hb-waarde van 5,6 mmol/l.13

Een RCT onder oncologische IC-patiënten die een buikoperatie hadden ondergaan, liet eveneens een gunstig effect zien van transfunderen bij een Hb-waarde van 5,6 mmol/l of lager. De samengestelde uitkomstmaat van deze RCT was mortaliteit en morbiditeit na 30 dagen; het risico daarop was lager in de liberaal getransfundeerde groep (bij Hb ≤ 5,6 mmol/l) dan in de restrictief getransfundeerde groep (bij Hb < 4,4 mmol/l).19

Niet alleen correctie van een laag Hb

De vraag blijft hoe we onderscheid kunnen maken tussen patiënten die baat hebben bij een bloedtransfusie en patiënten bij wie transfusie niet nuttig is. Het uitgangspunt moet hierbij de verbetering van de klinische uitkomst zijn, dus niet louter de correctie van een lage Hb-waarde.

In Nederland wordt de zogenoemde ‘4-5-6-regel’ gebruikt voor patiënten met een acute normovolemische anemie. Deze regel houdt in dat men een Hb-drempelwaarde van 4,0 mmol/l hanteert voor een bloedtransfusie bij voorheen gezonde personen (ASA-klasse I), een waarde van 6,0 mmol/l voor patiënten met comorbiditeit (ASA-klasse IV) en voor de rest een waarde van 5,0 mmol/l.

De 4-5-6-regel biedt enige houvast bij de transfusiebeslissing, maar volgens de resultaten van de gerandomiseerde studies onder IC-patiënten, oudere patiënten met een orthopedisch trauma, patiënten met een hoge gastro-intestinale bloeding en patiënten met septische shock leidt strikte toepassing van deze regel bij sommige patiënten tot overbodige transfusies.4,10-12

De recentere internationale richtlijn voor IC-patiënten gaat, net als de 4-5-6-regel, niet alleen uit van de Hb-waarde, maar ook van andere factoren om de effecten van transfusie voor specifieke patiëntengroepen te voorspellen.20 In deze richtlijn is de standaarddrempelwaarde 4,4 mmol/l, maar bij patiënten met acuut coronair syndroom, vroege sepsis, neurotrauma of subarachnoïdale bloeding worden hogere drempelwaarden voor bloedtransfusie geadviseerd (5-6,3 mmol/l).

Naast de specifieke diagnosegroepen wordt in richtlijnen vaak gesteld dat andere patiëntgerelateerde factoren reden kunnen zijn om af te wijken van de geadviseerde drempelwaarde. Welke factoren dit precies zijn en hoe zwaar deze factoren meewegen in de beslissing om een transfusie te geven, wordt niet beschreven. Lopend onderzoek op het gebied van bloedtransfusie richt zich op het identificeren en kwantificeren van de rol van deze factoren.

De houdbaarheid van erytrocyten

Wel oud, maar nog niet bedorven

Het idee dat vers bloed beter is dan bloed dat al een paar weken op de plank gelegen heeft, is logisch en is hardnekkig aanwezig bij velen. In de koelkast treden inderdaad verschillende veranderingen op in de erytrocyten (tabel 4).21 Deze veranderingen roepen vragen op over de risico’s van ‘oud’ bloed.

Een groot deel van het onderzoek naar de effecten van het bewaren van bloed op klinische uitkomstmaten suggereert dat vers bloed beter is dan oud bloed, maar veel van deze studies hebben methodologische tekortkomingen.22 De resultaten van een aantal recent gepubliceerde RCT’s en goed observationeel onderzoek laten zien dat vers en oud bloed niet verschillen in hun effect op klinische uitkomsten.23-25

In de ‘Age of blood evaluation’(ABLE)-studie, een multicentrische gerandomiseerde trial, werden 2510 IC-patiënten gerandomiseerd tussen 2 behandelstrategieën: behandeling met verse erytrocyten (minder dan 8 dagen bewaard) of routinezorg (oudste erytrocytenconcentraat het eerst gebruikt; gemiddelde bewaarduur: 22 dagen).24 De 90-dagensterfte was voor patiënten in beide groepen gelijk. Ook in de secundaire uitkomstmaten was geen verschil. De subgroepanalyses bevestigden dat er geen verschil in effect was tussen bloed van 1 week oud en langer bewaard bloed.24

In dezelfde periode verschenen ook de resultaten van de ‘Red-cell storage duration study’ (RECESS). De auteurs van deze interventiestudie bij cardiochirurgische patiënten rapporteerden vergelijkbare resultaten. Het verwachte positieve effect van ‘verse’ erytrocyten (jonger dan 11 dagen) vergeleken met ‘oude’ erytrocyten (ouder dan 20 dagen) werd in deze studie evenmin aangetoond.25 Opvallend genoeg zijn er zelfs signalen dat oud bloed beter is dan vers bloed.23

Op grond van deze resultaten kunnen bloedbanken het beleid dat de oudste erytrocyten het eerst gebruikt worden (‘first-in, first-out’) vooralsnog handhaven, waarbij de erytrocyten maximaal 35 dagen bewaard worden.

Conclusie

De resultaten van RCT’s die bloedtransfusie bij verschillende Hb-drempelwaarden vergelijken, suggereren dat transfusie niet nodig is voor patiënten met een Hb-waarde boven 4,4 mmol/l. In hoeverre deze resultaten verklaard worden door zogenaamde escape-transfusies en andere interventies is onduidelijk. Het is wel duidelijk dat deze resultaten niet gelden voor alle hemodynamisch stabiele volwassenen met acute anemie. Patiënten met acuut coronairlijden, vroege sepsis, neurotrauma of subarachnoïdale bloeding hebben op theoretische gronden waarschijnlijk een slechtere prognose als de bloedtransfusie uitgesteld wordt tot de Hb-waarde gedaald is naar 4,4 mmol/l.

Naast de Hb-waarde en diagnosecategorie dienen ook andere klinische factoren, zoals leeftijd, metabole behoefte en cardiopulmonale reserves, meegenomen te worden bij een besluit tot bloedtransfusie. Deze notie wordt veelvuldig geventileerd in de literatuur en in richtlijnen, maar is nog onvoldoende onderzocht.