Behandeling van secundaire peritonitis: langzame vooruitgang

De behandeling van secundaire peritonitis, ook wel ‘abdominale sepsis’ genoemd, is een voortdurende bron van discussie. Dit komt ook doordat de hoge mortaliteit al sinds enkele decennia nauwelijks daalt, hoewel er talloze studies en publicaties zijn verschenen om de behandeling van de heterogene patiëntengroep waar het hier om gaat effectiever te maken en wetenschappelijk te onderbouwen. De behandeling kent vele facetten. In dit overzicht bespreken wij de hoofdlijnen. Extra aandacht besteden we aan de chirurgische strategie na de eerste operatie.

Voor dit overzicht zochten wij in PubMed, Embase en Cochrane Library met de volgende zoektermen: ‘peritonitis’, ‘sepsis’, ‘reoperation’, ‘relaparotomy’, ‘computed tomograpghy’, ‘resuscitation’, ‘antibiotics’, ‘Candida’ en ‘ICU-level’. De relevante kennis die uit dit literatuuronderzoek naar voren kwam, bespreken wij puntsgewijs, waarbij wij naar de belangrijkste referenties verwijzen. Tevens gebruikten wij deels ongepubliceerde data van de RELAP-trial, een onderzoek naar de optimale chirurgische behandeling van peritonitis dat gecoördineerd werd vanuit ons centrum.

Peritonitis

Peritonitis is een aandoening met zeer uiteenlopende oorzaken. Men onderscheidt primaire en secundaire peritonitis. De infectieuze route bij primaire peritonitis is vaak onduidelijk en de tractus digestivus is daarbij intact, in tegenstelling tot bij secundaire peritonitis. Bij primaire peritonitis is behandeling met antibiotica aangewezen.1

Bij secundaire peritonitis bestaat er een intra-abdominale infectie door een onderbreking van de tractus digestivus, ten gevolge van perforatie, infectie, inflammatie, ischemie of van een postoperatieve complicatie.2,3 In de literatuur wordt ook de term ‘tertiaire peritonitis’ vaak gebruikt.1,2,4 De validiteit van deze term is twijfelachtig, omdat de gehanteerde definities verre van uniform zijn. Daarbij is het onderscheid in primaire en secundaire peritonitis gebaseerd op verschil in pathogenese, terwijl ‘tertiaire peritonitis’ een benaming is voor een klinisch patroon van een moeilijk behandelbare en persisterende secundaire peritonitis met laag-pathogene verwekkers.

Incidentie

Secundaire peritonitis heeft een hoge mortaliteit (20-60%), die de afgelopen decennia nauwelijks is afgenomen. Ook is de morbiditeit hoog (40-49%) en is de opnameduur in het ziekenhuis en op de Intensive Care lang (27-52 dagen, respectievelijk 8-18 dagen).2,5-8 Er zijn geen exacte gegevens over de incidentie van secundaire peritonitis in Nederland, maar het is een relatief frequente aandoening. In de Verenigde Staten kwam men bij een schatting uit op ongeveer 9 van de 1000 spoedopnames.9 Dit betekent voor Nederland, met gemiddeld 738.000 spoedopnamen per jaar, ruim 6600 gevallen van secundaire peritonitis per jaar (www.knmp.nl/knmp-vandaag/nieuws-publicaties/persberichten-knmp/eindrappoort-harm-onderzoek).10 Deze incidentie moet worden aangevuld met die gevallen van secundaire peritonitis die ontstaan na een electieve operatie. Gezien dit aantal is het niet reëel noch wenselijk om voor centralisatie van de behandeling van secundaire peritonitis te pleiten.

Behandeling

De directe behandeling van secundaire peritonitis bestaat in hoofdlijnen uit orgaanondersteunende therapie om een adequate perfusie en oxygenatie te behouden (‘resuscitatie’), antimicrobiële therapie en operatie.

Resuscitatie

Secundaire peritonitis en de sepsis die daar het gevolg van kan zijn, hebben invloed op het hart en de circulatie. Dat blijkt uit een lage perifere weerstand, een hoog hartminuutvolume, myocarddisfunctie en stoornissen in de microcirculatie, met als gevolg inadequate weefselperfusie, weefselhypoxie en een gestoord zuurstofverbruik. De functie van verscheidene orgaansystemen raakt hierdoor verstoord en gerichte ondersteuning van de circulatie en de gaswisseling is dan ook nodig om verdere achteruitgang van de orgaanspecifieke functies te voorkomen. Resuscitatie omvat alle maatregelen om een adequate perfusie en oxygenatie te behouden. Bij adequate resuscitatie in de eerste 6 uur na het begin van een septische shock verbetert de overleving.11

Antimicrobiële therapie

Het is van belang om snel met antibiotica te beginnen. Als dat te laat gebeurt, verhoogt dat de kans op sterfte, met een oddsratio van 1,021 (95%-BI: 1,003-1,038) voor iedere 30 min vertraging nadat men secundaire peritonitis heeft vermoed.12 Het belang van adequate antibiotische dekking vanaf het begin blijkt uit de afname van de sterftekans bij patiënten op de Intensive Care met een bacteriëmie (risicoreductie: 33%).13 Volgens een cochrane-review hebben de beschikbare antibiotische regimes een vergelijkbare effectiviteit.14 Men dient de keuze dus eerst af te stemmen op de te verwachten bacteriestammen; die keuze kan aangepast worden wanneer de kweekresultaten bekend zijn.

Antifungale therapie

Een aanzienlijk deel van de patiënten met secundaire peritonitis verblijft op de Intensive Care. Daar komt kolonisatie met gisten en schimmels vaak voor, voornamelijk met Candida.15 Een recente meta-analyse door onze onderzoeksgroep liet zien dat de kans op een gistinfectie verkleind kan worden door antifungale profylaxe, zowel met één middel (‘single-drug antifungal prophylaxis’; SAP) als in de vorm van selectieve darmdecontaminatie (SDD) bij ernstig zieke patiënten. De oddsratio’s hiervan zijn respectievelijk 0,54 (95%-BI: 0,39-0,75) en 0,29 (95%-BI: 0,18-0,45). Om één gistinfectie te voorkomen moeten 20 patiënten met SAP of 18 patiënten met SDD worden behandeld. Ook de sterfte als gevolg van gistinfecties is significant lager na profylaxe, ongeacht de keuze voor SAP of SDD (gecombineerde OR: 0,23; 95%-BI: 0,09-0,6; ‘number needed to treat’: 41).16

Gezien de toename van het aantal gistinfecties en de bewezen effectiviteit wordt profylaxe geadviseerd bij patiënten met een hoog risico op een gistinfectie. Bekende risicofactoren zijn een operatieve ingreep, nosocomiale peritonitis, een perforatie hoog in de tractus digestivus, immuundeficiëntie, langdurige behandeling met antibiotica, acuut nierfalen, en een centraalveneuze katheter.17,18

Chirurgische behandeling

Chirurgische behandeling is en blijft de hoeksteen van de behandeling van secundaire peritonitis. Daarbij staan het elimineren van het infectieuze focus en het voorkómen van voortgaande contaminatie van de buikholte voorop.

Eliminatie van het infectieuze focus

In de Engelstalige literatuur staat het wegnemen van het infectieuze focus bekend als ‘source control’. Hieronder verstaat men niet alleen een chirurgische interventie, maar bijvoorbeeld ook een radiologische interventie of het verwijderen van een geïnfecteerde katheter.19 Source control kan bereikt worden door een defect te herstellen, een resectie uit te voeren of door het infectieuze darmdeel buiten het lichaam te brengen. De onderliggende oorzaak en de anatomische lokalisatie van de secundaire peritonitis bepalen welke procedure men moet volgen. Men moet proberen om in een zo vroeg mogelijk stadium en in één operatieve sessie volledige source control te bereiken; het is niet noodzakelijk om daarbij de normale functie en anatomie te herstellen.20

Verminderen van contaminatie van de buikholte

Het spoelen van de buikholte met verschillende oplossingen zoals fysiologisch zout, antibiotica of antiseptische middelen wordt in de chirurgische praktijk veel gedaan. Geen van deze oplossingen heeft een aantoonbare positieve invloed op de uitkomst bij secundaire peritonitis.21 Wel kan het spoelen de mesotheliale cellen beschadigen, die een belangrijke rol spelen in de immuunreactie.22 Het adagium ‘the solution to pollution is dilution’ gaat voor de peritoneale holte niet meer op en kan zelfs schadelijk zijn.

Chirurgische strategieën na initiële laparotomie

Bij minder zieke patiënten met secundaire peritonitis (‘Acute physiology and chronic health evaluation’(APACHE) II-score ≤ 10) bepaalt het klinisch beloop na de initiële laparotomie, waarbij het infectieuze focus is verwijderd, of opnieuw een operatie moet plaatsvinden. Alleen bij klinische achteruitgang of onvoldoende verbetering in de dagen na de eerste laparotomie verricht men een relaparotomie. Dit heet de ‘on demand’-strategie.

Ernstig zieke patiënten (APACHE II-score > 10) werden tot voor kort vaak behandeld met agressievere chirurgische strategieën. Enkele voorbeelden hiervan zijn radicale peritoneale ‘débridement’, de ‘open buik’-behandeling en geplande relaparotomieën.

Radicale peritoneale débridement, waarbij men fibrinebeslag uit de buik verwijdert, wordt praktisch niet meer toegepast vanwege de hoge sterfte en morbiditeit.23 Bij de open-buikbehandeling sluit men de buik niet na de initiële laparotomie en eventuele relaparotomie. Secundaire sluiting is dan veelal niet meer mogelijk en er rest dan een grote buikwandbreuk met uiteindelijk littekenweefsel als enige bedekking. Deze behandeling is recent in diskrediet geraakt, omdat uit gerandomiseerd onderzoek bleek dat de sterfte bij de open-buikbehandeling significant hoger was dan bij de gesloten-buikbehandeling (55 versus 30%; OR: 2,85).24 Bij uitzondering kan men de open-buikbehandeling toepassen, bijvoorbeeld als de intra-abdominale druk sterk verhoogd is. Bij de geplande relaparotomiestrategie verricht men na 2 of 3 dagen een relaparotomie, een zogenoemde ‘second look’-operatie. Zo nodig wordt dit meerdere malen herhaald.

Tegenwoordig worden de on-demandstrategie en de geplande-relaparotomiestrategie het vaakst toegepast. De laatste jaren zijn er steeds meer aanwijzigen om de on-demandstrategie te verkiezen boven de geplande relaparotomieën. Volgens een meta-analyse van observationele studies met in totaal 1266 patiënten was de sterfte lager bij de on-demandstrategie (gewogen OR: 0,70 (95%-BI: 0,27-1,80)).25 Ook in een retrospectieve cohortstudie met 278 opeenvolgende patiënten was de sterfte significant lager in de groep patiënten die volgens de on-demandstrategie behandeld waren (21,8 versus 36%; p = 0,016), ondanks een vergelijkbare ernst van ziekte (APACHE II-score 10,8 versus 11,7; p = 0,222).7

RELAP-trial

Recent is de eerste gerandomiseerde studie gepubliceerd waarin de twee strategieën prospectief zijn vergeleken, de RELAP-trial.8 In deze trial werden 510 patiënten met secundaire peritonitis geregistreerd, van wie meer dan de helft werd uitgesloten vanwege een APACHE II-score ≤ 10. Uiteindelijk werden 232 patiënten geïncludeerd (APACHE II-score > 10), van wie 116 on demand en 116 met geplande relaparotomieën werden behandeld. De sterfte in de on-demandgroep was 29%, tegen 36% in de ‘geplande’ groep (p = 0,22). Bij ernstig zieke patiënten met een APACHE II-score > 20 zag men eenzelfde effect (figuur 1). Dit is een belangrijke bevinding en een argument tegen de vaak geponeerde stelling dat juist de zeer ernstig zieke patiënten baat hebben bij de geplande relaparotomie.

Een ander dogma is dat bij fecale contaminatie een geplande relaparotomie een ‘must’ is. Dit bestrijden wij krachtig met de data van zowel retrospectief als gerandomiseerd onderzoek (figuur 2).

De on-demandstrategie vermindert het zorggebruik, zoals blijkt uit een significant korter verblijf op de ic en in het ziekenhuis. Dat is een andere belangrijke uitkomst van de RELAP-trial. On demand levert een besparing op van ruim € 17.500 aan medische kosten per patiënt.26 Bij de on-demandstrategie waren minder relaparotomieën nodig (113 on-demand versus 233 gepland); bovendien was het percentage patiënten met een zogenoemde negatieve relaparotomie lager (31) dan bij geplande relaparotomie (66).8 Bij een ‘negatieve’ relaparotomie zijn er geen bevindingen die wijzen op een nieuwe of persisterende bron van infectie. Deze ingrepen kan men dus beschouwen als onnodig en nadelig voor de patiënt. Bij de on-demandstrategie zou het percentage onnodige relaparotomieën nog verder omlaag kunnen.

Besluitvorming bij de on-demandstrategie

In 2008 werd een enquête onder Nederlandse chirurgen gehouden waarvan de resultaten zijn vergeleken met die van een enquête in 2002.27 Het percentage chirurgen dat uitsluitend de geplande relaparotomiestrategie toepast, is drastisch gedaald sinds de publicatie van de RELAP-trial, van 23 in 2002 naar 1 in 2008. Het percentage chirurgen dat uitsluitend de on-demandstrategie toepast, is evenwel gelijk gebleven (39 in 2002 versus 41 in 2008). De overige 58% wisselt de strategieën af, terwijl de RELAP-trial heeft laten zien dat de on-demandstrategie bij iedere patiënt toepasbaar is.

Om de veilige en doelmatigere on-demandstrategie breed te implementeren is kennelijk meer nodig. Het probleem ligt in het vaststellen welke patiënt een relaparotomie nodig heeft en wat daar het juiste moment voor is. Momenteel is er geen goede richtlijn voor een besluit hierover en berust de selectie op een reeks subjectief te interpreteren variabelen.

Er zijn geen betrouwbare variabelen die een persisterende abdominale infectie kunnen voorspellen en op grond waarvan men kan besluiten tot een relaparotomie. Ook algemene infectieparameters, zoals C-reactieve proteïne, leukocytenaantal en koorts, zijn daar niet geschikt voor. Klinische variabelen na de eerste operatie blijken nog de meeste voorspellende waarde te hebben.28,29 Vandaar dat het intensief monitoren van de patiënt een essentieel onderdeel van de on-demandstrategie is; zo kan men 24 uur per dag heroverwegen of een relaparotomie nodig is.

De RELAP-trial heeft laten zien dat dit lastig is. Er was een opmerkelijk verschil in het succes van de on-demandstrategie tussen de ziekenhuizen die aan de trial deelnamen. In figuur 3 is dit geïllustreerd met de ratio’s van de waargenomen sterfte en de sterfte die op grond van de ernst van de ziekte te verwachten was.

Het complexe geheel van variabelen zou in een scoringssysteem de klinische besluitvorming kunnen ondersteunen en objectiveren. Hierdoor kan men de behandeling meer standaardiseren, wat kan leiden tot kleinere verschillen tussen behandelaars.

Diagnostiek

De CT-scan is een belangrijk diagnosticum bij patiënten bij wie men na een electieve buikoperatie een abdominale sepsis vermoedt. De positief voorspellende waarde van de CT-scan voor een abdominale sepsisbron is 0,71 (95%-BI: 0,57-0,83), wat nog ruimte laat voor onzekerheid. Echter, de voorspellende waarde voor afwezigheid van een abdominale sepsisbron is 0,15 (95%-BI: 0,06 tot 0,32) en dus voldoende betrouwbaar.30

In de RELAP-trial maakte men bij slechts 18% van de patiënten in de on-demandgroep een CT-scan in de eerste week na de spoedlaparotomie, terwijl het overgrote deel van de relaparotomieën in de eerste week plaatsvond. De CT-scan blijkt nog te weinig te worden ingezet bij de selectie van patiënten voor een relaparotomie. Gebeurt dat wel, dan zal dat de effectiviteit van de on-demandstrategie verder vergroten. Aan een liberaal gebruik van CT-scans kleven wel enkele bezwaren, zoals de kosten, het vervoer van ernstig zieke patiënten van ic naar de CT-kamer en de stralenbelasting.

Zorg

Intensive care

Ongeveer 40% van alle patiënten met een secundaire peritonitis heeft intensieve zorg op de ic nodig. Van de 232 patiënten die werden geïncludeerd in de RELAP-trial (APACHE II-score > 10) werd ruim 90% op de ic behandeld. Voor de invloed van bepaalde ic-kenmerken op de sterfte en morbiditeit is de laatste jaren steeds meer interesse.

Het is bekend dat een hoger behandelvolume van ic’s in Nederland gepaard gaat met een lagere mortaliteit bij patiënten met ernstige sepsis.31 Voor abdominale sepsis is een dergelijke relatie niet bekend, maar wel waarschijnlijk. Zoals besproken is centralisatie van de zorg voor secundaire peritonitis in algemene zin niet gewenst, maar het valt te overwegen om ernstig zieke patiënten te behandelen in een ic van hoger niveau. Dit zal meer capaciteit van niveau III-ic’s vergen.

Organisatie van de zorg

De behandeling van een patiënt met secundaire peritonitis vraagt om een multidisciplinaire aanpak waarin chirurg, intensivist, radioloog en microbioloog intensief samenwerken. Het verschil in de verwachte en de werkelijke sterfte in de on-demandstrategie per ziekenhuis zal deels te verklaren zijn door verschillen in de organisatie van de zorg. Voorbeelden hiervan zijn de 24-uursbeschikbaarheid van een interventieradioloog of een intensivist.

Conclusie

De behandeling van secundaire peritonitis kent vele facetten. Het valt niet te verwachten dat de sterfte en morbiditeit van secundaire peritonitis drastisch zullen dalen wanneer één enkel facet van de behandeling wordt aangepast. Het is realistischer om de verbetering te zoeken in een multidisciplinaire aanpak met uitgebreide diagnostische en besliskundige ondersteuning. Voorbeelden van het voortschrijdend inzicht in die aanpak zijn het geven van antifungale profylaxe bij hoog-risicopatiënten, het in twijfel trekken van het nut van een uitgebreide spoeling van de buikholte en de toepassing van de on-demandstrategie ongeacht de ernst van ziekte. Het is van essentieel belang dat de behandelaars niet afwachten, maar de patiënt intensief bewaken en ervoor zorgen dat de noodzakelijke diagnostiek en besluitvorming 24 uur per dag, 7 dagen in de week kunnen plaatsvinden, zoals de on-demandstrategie verlangt.

Leerpunten

• De inzichten in de behandeling van secundaire peritonitis zijn aan het veranderen.

• Er zijn geen eenduidige regels om te beslissen welke patiënt op welk moment een relaparotomie moet ondergaan.

• Relaparotomie bij klinische achteruitgang of onvoldoende verbetering (‘on demand’-strategie) heeft de voorkeur.

• De on-demandstrategie is veilig, kosteneffectief en vermindert de zorgconsumptie.

• Patiënten met secundaire peritonitis die een hoog risico hebben op een gistinfectie moeten antifungale profylaxe krijgen.