Behandeling van pijn bij kanker met systemisch toegediende opioïden

Pijn komt frequent voor bij kanker. Van alle patiënten met kanker ervaart 55-70 pijn, en 40-70 van deze patiënten heeft zo ernstige pijn dat dit het functioneren belemmert.1 Opioïden worden aan de behandeling toegevoegd als er sprake is van matig ernstige tot ernstige pijn ondanks toepassing van zogenaamde stap-1-analgetica (paracetamol, acetylsalicylzuur en andere NSAID's) uit de Wereldgezondheidsorganisatie(WHO)-ladder.2 Analgetica worden steeds gedoseerd op vaste tijden.2 Bij patiënten met kanker wordt stap 2 (zwak werkende opioïden) vaak overgeslagen. Deze richtlijnen zijn, mits goed gebruikt, bij 90 van de patiënten succesvol.2 3 In de praktijk blijkt echter toch dat 40-50 van de patiënten met pijn niet adequaat wordt behandeld.1

In dit artikel bespreken wij de behandeling van kankerpijn met opioïden. De continue intraveneuze of subcutane toediening is nog niet eerder in dit tijdschrift besproken. Wel werd eerder aandacht besteed aan spinale (intrathecale en epidurale) toediening van opioïden.4 5 Tevens wordt een aantal begrippen uit de palliatieve geneeskunde nader toegelicht, waaronder de meting van pijn, de behandeling van zogenaamde doorbraakpijn met kortwerkende opioïden, en de zogenaamde opioïdrotatie.

Vanzelfsprekend dient men steeds te beoordelen of een oorzakelijke behandeling van de pijn door antitumortherapie mogelijk is, of adjuvante medicamenten voor neuropathische pijn geïndiceerd zijn, of het gebruik van aanvullende anxiolytica of antidepressiva zinvol is, en of er een indicatie bestaat voor een zenuwblokkade. In dit artikel gaan wij niet in op deze onderwerpen, en evenmin op de diagnostiek van kankerpijn.

pijnmeting

Het is noodzakelijk om patiënten specifiek te vragen naar de ernst van de pijn. Er is een aanzienlijke onderrapportage van pijn door onvoldoende kennis en aandacht van artsen en verpleegkundigen, maar ook door weerstand bij patiënten om pijn te melden.6 7 De intensiteit van de pijn zoals de patiënt die zelf aangeeft, staat centraal bij de behandeling.2 Omdat geen enkele methode om pijnintensiteit te meten superieur is gebleken kan een eenvoudige meetmethode volstaan.8 In de Daniel den Hoed Kliniek wordt de numerieke pijnintensiteitsschaal gebruikt, waarbij de patiënt een cijfer aan de pijn dient te geven; de schaal loopt van 0-10, waarbij 10 staat voor de ergste pijn die de patiënt zich kan voorstellen. Het op deze wijze beoordelen van de pijn kan zowel mondeling als schriftelijk gebeuren, de beoordeling is valide en betrouwbaar, houdt verband met functiebeperking en kan ook in de eindfase van ziekte vaak nog goed plaatsvinden.9

Streven naar een pijnscore ? 4

De definitie van een adequate pijnbehandeling is niet eenduidig. Het is belangrijk om te weten dat tevredenheid van de patiënt geen goede maat hoeft te zijn, omdat patiënten veelal lage eisen stellen aan de behandeling.10 Omdat een pijnscore ? 5 interfereert met de dagelijkse activiteiten, is het streven een pijnscore ? 4.9 Het is belangrijk om pijn frequent te evalueren, bijvoorbeeld met behulp van een dagboekje.11

doorbraakpijn en achtergrondpijn

Pijn door kanker is meestal continu aanwezig, maar kent wel fluctuaties. ‘Doorbraakpijn’ is een episodische toename van pijn bij een overigens goed gereguleerde achtergrondpijn.12 Doorbraakpijn die door beweging wordt opgewekt heet ‘incidentpijn’. Doorbraakpijn komt voor bij 50 van de patiënten, is invaliderend en kan leiden tot stemmingsstoornissen en angst.12 Als het uitlokkende moment bekend is, kan tevoren een kortwerkend opioïd worden gegeven.12

basisprincipes van farmacotherapie met opioïden

Het succes van de behandeling met opioïden is sterk individueel bepaald: opioïden worden bij de individuele patiënt opwaarts getitreerd tot een voldoende analgetisch effect is bereikt of tot onacceptabele bijwerkingen optreden. De vereiste dagdosis voor een goed analgetisch effect kan enorm variëren, maar meestal is een dagdosis morfine tot 200-300 mg per os voldoende.13

Er wordt bij de behandeling van kankerpijn steeds gebruikgemaakt van volledige ?-opioïdreceptoragonisten waarbij het analgetische effect loglineair toeneemt met dosisverhoging. Partiële agonisten (bijvoorbeeld buprenorfine) en gemengde agonisten-antagonisten (bijvoorbeeld pentazocine) zijn niet geschikt, omdat bij een bepaalde dosis verdere verhoging niet leidt tot meer pijnstilling (het ‘plafondeffect’). Gemengde agonisten-antagonisten kunnen niet worden gecombineerd met volledige agonisten; dit kan namelijk leiden tot onthoudingsverschijnselen en toename van de pijn.13 Pethidine is ongeschikt omdat bij hogere doseringen agitatie en convulsies kunnen ontstaan.

In de praktijk blijkt dat de individuele patiënt soms beter reageert op het ene opioïd dan op het andere. De vorming van metabolieten met een lange halfwaardetijd, en een onvolledige kruistolerantie tussen de verschillende opioïden spelen hierbij een rol.14 Dit gegeven wordt benut bij de zgn. opioïdrotatie, waarover verder meer.

Verslavingsgedrag

Verslavingsgedrag ontstaat zelden bij patiënten die opioïden gebruiken voor pijn bij kanker.15 Wel bestaat er lichamelijke afhankelijkheid, blijkend uit onthoudingsverschijnselen bij abrupt staken van het gebruik. Bij verminderde opioïdbehoefte kan het volgende afbouwschema worden gehanteerd: dag 1: 50 van de oorspronkelijke dosis; dag 2: 25; dag 3 en 4: 15-20; dag 5 en 6: 10-15; enzovoort, tot patiënt gedurende 2 dagen 30 mg per dag heeft gebruikt (uitgedrukt als oraal morfine-equivalent), waarna men met de toediening stopt.15 Een toenemende behoefte aan opioiden berust veel vaker op een toename van pijn dan op tolerantie voor het analgetische effect.2 15 Tolerantie voor bijwerkingen treedt wel op: misselijkheid en sufheid kunnen verminderen of zelfs verdwijnen na enkele dagen tot weken.

Halfwaardetijd en biologische beschikbaarheid

Belangrijke farmacokinetische parameters bij het voorschrijven van opioïden zijn de halfwaardetijd (t½) en de biologische beschikbaarheid. Veranderingen in een dosering zullen pas volledig effect hebben nadat een evenwichtstoestand (‘steady state’) is bereikt (na ongeveer 4 à 5 × t½). In geval van morfine (t½ = 3 h) zal dit ongeveer 12 h na de dosisverandering zijn. De meeste opioïden hebben een relatief korte halfwaardetijd. Methadon heeft echter een lange en onvoorspelbare halfwaardetijd (t½ = 12-48 h), waardoor vele dagen na de dosisverhoging nog bijwerkingen kunnen ontstaan.

De biologische beschikbaarheid wordt uitgedrukt als de intraveneus:per os(IV:PO)-ratio (tabel 1). De IV:PO-ratio voor morfine is 1:3.

niet-invasieve toediening van opioïden

Morfine, methadon en fentanyl als onderhoudsbehandeling

In Nederland zijn de volgende opioïden geschikt voor orale, rectale of transdermale toediening voor pijn bij kanker: morfine, methadon en fentanyl. In de nabije toekomst zal hydromorfon beschikbaar komen als kortwerkend preparaat en als preparaat met een gereguleerde afgifte. Patiënten met continu aanwezige pijn dienen op regelmatige tijden analgetica te krijgen. Orale morfine met een gereguleerde afgifte of transdermaal fentanyl verdient de voorkeur boven kortwerkende morfine die elke 4 h (dus ook 's nachts) ingenomen dient te worden.16 17 Een gebruikelijke aanvangsdosis van orale langwerkende morfine is 10-30 mg 2 dd. De laagste dosis die beschikbaar is van de fentanylpleister is 25 ?g/h. Dit komt overeen met 60-90 mg orale morfine per dag. Als morfine rectaal wordt toegediend kan de orale dosis worden aangehouden.13

Kortwerkend opioïd ernaast

Vaak is het nodig om naast deze onderhoudsdosering van opioïden een kortwerkend opioïd voor te schrijven (voor bepaalde situaties: ‘zo nodig’) om doorbraakpijn te behandelen of te voorkomen en om de opioïddosering te kunnen titreren. Bij een goed gereguleerde pijn zal de patiënt geen of weinig ‘zo nodig’-medicatie gebruiken. Kortwerkende morfine is beschikbaar in de vorm van tabletten van 10 of 20 mg en begint na 30 min te werken. Morfinedrank en eventueel morfinezetpillen vormen een alternatief. Van fentanyl bestaan er ook toedieningsvormen die geschikt zijn voor doorbraakpijn, maar deze zijn in Nederland nog niet beschikbaar.18 De effectiviteit van kortwerkend fentanyl voor doorbraakpijn is in placebogecontroleerd onderzoek aangetoond.18 Als vuistregel geldt dat 5-15 van de dagdosis ‘zo nodig’ als orale kortwerkende morfine wordt gegeven.19 Wij geven meestal 1/6 dagdosis tot 6 dd.

Uit onderzoek is gebleken dat de dosis van de ‘zo nodig’-medicatie beter apart getitreerd kan worden op geleide van het effect.20 Als blijkt dat patiënten vaker dan 3 maal per dag een kortwerkend opioïd gebruiken, betekent dit meestal dat de onderhoudsdosis te laag is; deze wordt dan verhoogd met de som van de gebruikte ‘zo nodig’-medicatie in 24 uur. Een alternatief is om de dagdosis te verhogen met 25-50.

subcutane en intraveneuze toediening van opioïden

Morfine, fentanyl, sufentanil en alfentanil

Uit prospectief, niet-vergelijkend onderzoek is gebleken dat het in geval van een ongunstige balans tussen pijncontrole en bijwerkingen bij 70-95 van de patiënten zinvol is een proefbehandeling te geven met continue intraveneuze of subcutane toediening van opioïden.21 22 Hiervoor zijn de volgende opioïden beschikbaar in Nederland: morfine, fentanyl, sufentanil en alfentanil.23-25 Alfentanil wordt in ons centrum hiervoor niet gebruikt. Hydromorfon is een goed alternatief.24 Bij subcutane toediening is er een beperking in het maximaal toe te dienen volume per uur (ongeveer 2 tot 3 ml/h).

Individuele pomp

Soms is het mogelijk om een patiënt opnieuw in te stellen op orale of transdermale opioïdtoediening na succesvolle parenterale behandeling. Zo niet, dan is een continue parenterale pijnbehandeling mogelijk met een door de patiënt gecontroleerde pomp (‘patient-controlled analgesia’-pomp).22 Deze geeft een continue hoeveelheid opioïd af en heeft de mogelijkheid om ‘zo nodig’ een dosis extra te geven.

Als ‘zo nodig’-dosis is de uurdosis geschikt. De patiënt kan zelf bepalen wanneer hij de extra dosis nodig heeft. De basisstand, de hoeveelheid per extra dosis, het maximale aantal extra doses per uur en het minimale interval tussen 2 extra doses worden door de behandelend arts ingesteld. Voor deze zorg is een gespecialiseerd thuiszorgteam wenselijk.

equianalgetische dosis

Met de ‘equianalgetische dosis’ wordt de hoeveelheid van opioïd ‘X’ bedoeld die evenveel pijnstilling geeft als 10 mg intraveneus toegediende morfine. Er zijn hiervoor tabellen beschikbaar.13 19 De onderzoeken waarop deze tabellen gebaseerd zijn, berusten op vergelijkingen van één keer toegediende doses en zijn dan ook slechts een beginpunt voor de titratie.19 In het algemeen wordt dezelfde dosis aangehouden voor subcutane en voor intraveneuze toediening (zie tabel 1).

opioïdrotatie

‘Opioïdrotatie’ is de wijziging van het type opioïd als er niet alleen bijwerkingen zijn, maar ook onvoldoende pijncontrole, waardoor verlagen van de dosis opioïden niet mogelijk is. Omdat er een onvolledige kruistolerantie bestaat tussen de verschillende opioïden, dient men te beginnen met 50-75 van de equianalgetische dosis uit tabel 1 om intoxicatieverschijnselen te voorkomen.19 De eenvoudigste vorm van opioïdrotatie is die van morfine met een gereguleerde afgifte naar de fentanylpleister of omgekeerd; hierbij wordt dus zowel het type opioïd als de route gewijzigd. Deze handelwijze is niet geëvalueerd in gerandomiseerd onderzoek. In een prospectief gevolgde groep van 49 patiënten leidde opioïdrotatie tot vermindering van de bijwerkingen bij 53-72; bij de helft van de patiënten was de uiteindelijke dosis aan opioïden, uitgedrukt in equianalgetische dosis, hoger.26

Een opioïdrotatie kan leiden tot een gunstiger bijwerkingenprofiel voor de individuele patiënt. Het is echter niet zo dat het ene opioïd steeds een gunstiger bijwerkingenprofiel heeft dan het andere. Bij rotatie naar methadon geldt dat grote voorzichtigheid moet worden betracht vanwege de lange en onvoorspelbare t½ en onvoldoende kennis over de equianalgetische dosis bij chronische toediening.27 Onzes inziens dient pijnbehandeling met methadon alleen te gebeuren door artsen die ervaring hebben met dit middel.

bijwerkingen

Alle opioïden geven even vaak bijwerkingen. Een uitzondering is fentanyl, dat minder vaak obstipatie geeft dan morfine.16 23 De overige bijwerkingen en behandelingsmogelijkheden worden genoemd in tabel 2. Als bijwerkingen persisteren ondanks adequate maatregelen om deze tegen te gaan, is dosisverlaging, opioïdrotatie of een andere toedieningsroute aangewezen.

spinale analgesie

De plaats van spinale behandeling met opioïden voor pijn bij kanker staat ter discussie. Spinale behandeling geeft een adequate pijnstilling bij 75-90 van de patiënten, maar het is vaak onduidelijk of deze patiënten niet ook geholpen hadden kunnen worden met continue intraveneuze of subcutane toediening.5 28 Er is slechts één klein vergelijkend onderzoek dat geen verschil toonde tussen epidurale en subcutane toediening.29 Het aantal technische complicaties (43) en ernstige infecties (12) kan groot zijn bij epidurale katheters.28 Dit ligt mogelijk iets gunstiger bij intrathecale pijnstilling, maar een vergelijkend onderzoek naar subcutane en intrathecale toediening is niet beschikbaar.30 Een voordeel van spinale analgesie is de mogelijkheid om bijvoorbeeld lokale anaesthetica toe te voegen. In ons centrum wordt spinale analgesie gereserveerd voor patiënten bij wie de pijn onvoldoende reageert op systemische parenterale opioïden.

conclusie en aanbevelingen

De laatste jaren is er een aantal ontwikkelingen geweest die de behandeling van pijn bij kanker hebben verbeterd. Doordat men specifiek vroeg naar de ernst van de pijn is gebleken dat veel patiënten onderbehandeld worden. De langwerkende preparaten van morfine en de fentanylpleister zijn effectief en de patiënt heeft hierbij het voordeel van een ononderbroken slaap. De kortwerkende preparaten zijn geschikt voor ‘zo nodig’-toediening.

Bij onvoldoende pijnstilling in combinatie met bijwerkingen, is het zinvol om deze bijwerkingen krachtig te bestrijden. Als deze maatregelen onvoldoende effect sorteren, is er een aantal mogelijkheden. Allereerst kan een opioïdrotatie worden geprobeerd. Vervolgens kan met subcutane of intraveneuze toediening worden begonnen. Spinale pijnbestrijding is de volgende stap. De effectiviteit en toxiciteit van subcutane/intraveneuze versus spinale pijnbestrijding zijn onvoldoende onderzocht. Ook is onvoldoende duidelijk wat het optimale moment in het ziektebeloop is voor spinale analgesie. Na falen van spinale analgesie en bij ontbreken van andere mogelijkheden tot pijnstilling kan sedatie aangewezen zijn met bijvoorbeeld midazolam, zoals recentelijk in dit tijdschrift werd beschreven.31

naschrift

Recentelijk kwam in Nederland, naast morfine en methadon, oxycodon als oraal preparaat beschikbaar. Oxycodon is in klinische trials onderzocht.32 33