Behandeling van het acute herseninfarct via de veneuze en arteriële route

Jaarlijks worden meer dan 30.000 mensen in Nederland getroffen door een eerste herseninfarct en dit aantal stijgt jaarlijks.1 Intraveneuze trombolyse (IVT) is een bewezen effectieve behandeling voor patiënten met een acuut herseninfarct.2-9 De kans op herstel is groter naarmate het afsluitende stolsel eerder wordt opgelost. In de dagelijkse praktijk komt helaas slechts 5 tot 15% van de patiënten met een acuut herseninfarct in aanmerking voor deze behandeling, omdat er een aantal veel voorkomende contra-indicaties zijn.

Intra-arteriële trombolyse (IAT) en mechanische trombectomie zijn nieuwe behandelopties voor patiënten met ernstige neurologische uitval ten gevolge van een acuut herseninfarct. In dit artikel geven wij een overzicht van de huidige behandelopties van het acute herseninfarct en onze visie over de plaatsbepaling van deze opties.

Intraveneuze trombolyse

IVT bestaat uit het intraveneus toedienen van het trombolyticum recombinant weefselplasminogeenactivator (rtPA). Sinds 1995 is in 5 gerandomiseerde klinische trials aangetoond dat IVT met rtPA, mits toegediend binnen 3 h na het ontstaan van de neurologische uitval, de prognose na een acuut herseninfarct verbetert, ondanks een duidelijke toename in het aantal symptomatische intracerebrale bloedingen. Recent is in een zesde trial de werkzaamheid ook aangetoond voor het tijdvenster van 3-4,5 h (tabel 1).2-7

Meta-analyses lieten zien dat de prognose sterk verbetert naarmate de behandeling eerder wordt gestart (tabel 2).8,9 Een grote prospectieve Europese observationele studie bevestigde dat IVT binnen 4,5 h ook veilig is in de dagelijkse praktijk.10,11

Intra-arteriële trombolyse

Lokale trombolyse of IAT is een behandeling waarbij men via een punctie in de liesslagader een katheter opvoert tot aan de afsluitende intracraniële trombus, waarna vervolgens het trombolyticum ter plaatse wordt toegediend. Voorwaarde voor deze behandeling is dat er een trombus in een proximale cerebrale arterie aanwezig is die via een endovasculaire route bereikt kan worden (figuur 1).

Theoretische voordelen van IAT ten opzichte van IVT zijn de lokale toediening en lagere dosering van rtPA, waardoor de kans op bloedingscomplicaties kleiner is. Hierdoor zou een aantal contra-indicaties kunnen vervallen, zoals recente operatie, gastrointestinale of urogenitale bloeding of therapeutisch vertraagde bloedstolling, en zou een ruimer behandelinterval mogelijk kunnen zijn. Bovendien is de kans op effectieve rekanalisatie van een acuut afgesloten proximale intracraniële arterie waarschijnlijk groter.

Nadelen van IAT zijn de complexe logistiek en de benodigde ervaring en vaardigheid, waardoor de toepasbaarheid in eerste instantie tot slechts enkele gespecialiseerde centra beperkt blijft. Potentiële complicaties van IAT zijn beschadiging van de vaatwand, nabloeding, dissectie en embolieën. Er is tot op heden geen gerandomiseerde studie verricht waarbij de effectiviteit van IAT is vergeleken met IVT. De ‘Prolyse in acute cerebral thromboembolism’(PROACT)-trial en ‘Middle cerebral artery embolism local fibrinolytic trial’(MELT) zijn tot op heden de enige gerandomiseerde studies waarin IAT werd vergeleken met placebo (zie tabel 1).12-14

In de PROACT II-trial werden patiënten met een occlusie van de A. cerebri media binnen 6 h na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen gerandomiseerd tussen IAT met pro-urokinase en intra-arterieël toegediend placebo.13 Functionele onafhankelijkheid van de patiënt na 3 maanden (uitgedrukt als gemodificeerde rankin-score van 0-2) werd significant vaker bereikt in de IAT-groep dan in de placebogroep(40 versus 25%), ondanks een significante toename van symptomatische cerebrale bloedingcomplicaties.

De MELT-studie vergeleek IAT met urokinase binnen 6 h na het ontstaan van neurologische uitval met intra-arteriële toediening van placebo bij patiënten met een occlusie van de A. cerebri media.14 Het onderzoek werd vroegtijdig gestopt toen IVT in Japan formeel werd goedgekeurd als behandeling van het herseninfarct. Het verschil in functionele onafhankelijkheid van de patiënten tussen de IAT-groep (49%) en de placebogroep (38%) was statistisch niet significant. Een meta-analyse van PROACT en MELT toonde een duidelijk voordeel van IAT met urokinase ten opzichte van placebo bij behandeling binnen 6 h (oddsratio voor functionele afhankelijkheid na 3 maanden: 0,58; 95%-BI: 0,36-0,93).15

Mechanische trombectomie

Via de lokale, arteriële benadering kan men naast medicamenteuze trombolyse ook mechanische trombectomie toepassen. Hierbij wordt een katheter in het aanvoerende bloedvat gebracht, waarna met een microkatheter de occlusie wordt gepasseerd. Vervolgens verwijdert men de trombus met een speciale katheter (figuur 2).

Deze methode heeft potentiële voordelen: een trombolyticum is niet nodig, waardoor de kans op bloedingen waarschijnlijk kleiner is, en een stolsel kan in kortere tijd verwijderd worden. Een extra voordeel ten opzichte van IAT èn IVT is dat ook embolieën die uit onoplosbaar materiaal bestaan, verwijderd kunnen worden. Mogelijke nadelen van mechanische trombectomie zijn de relatief complexe handelingen en de hoge materiaalkosten. Volgens 2 observationele onderzoeken naar mechanische trombectomie was 42% van de patiënten functioneel onafhankelijk na mechanische trombectomie die leidde tot rekanalisatie, terwijl dit bij patiënten zonder rekanalisatie slechts 10% was.16,17

Plaatsbepaling trombolyse en trombectomie

IVT eerste keus

IVT is de behandeling van eerste keuze bij het acute herseninfarct, mits begonnen kan worden binnen 4,5 h na het ontstaan van uitvalsverschijnselen en als er geen contra-indicaties zijn.5,11 Een directe vergelijking tussen IVT en IAT in dit tijdsinterval is niet gedaan. Een voorwaarde voor een dergelijk onderzoek is dat IAT snel gestart moet kunnen worden, omdat de patiënt anders tijdens het wachten op IAT een aangetoond effectieve behandeling misloopt.

IAT bij contra-indicaties voor IVT

Als het te laat is voor IVT IAT kan nog toegepast worden als de tijd voor IVT verstreken is (4,5 h na het begin van de uitvalsverschijnselen). Behandeling met IAT van patiënten in het tijdsvenster van 4,5-6 h na ontstaan van uitvalsverschijnselen wordt alleen ondersteund door de resultaten van de PROACT II-studie. Daarin was de gemiddelde tijd tot start van de IAT 5,4 h; slechts 1 patiënt werd binnen 3 uur behandeld. 7 patiënten moesten worden behandeld om bij 1 patiënt functionele afhankelijkheid te voorkómen.

Behandeling met IAT 4,5 tot 6 h na het ontstaan van de neurologische uitvalsverschijnselen moet verder worden onderzocht. Op dit moment mag IAT alleen worden toegepast wanneer men na zorgvuldige afweging de kans op goed herstel zonder IAT klein acht en het risico van de behandeling aanvaardbaar wordt bevonden.

Bij verhoogde kans op ernstige systemisch bloedingscomplicaties IVT is gecontraindiceerd in de eerste twee weken na een chirurgische ingreep of na een arteriële punctie op een niet afdrukbare plaats, in verband met het risico op bloedingen. Men is in het algemeen ook terughoudend na een acuut groot myocardinfarct vanwege de verhoogde kans op een harttamponnade. Door het beperkte systemische effect van IAT beschouwt men dit een aanvaardbaar alternatief bij de genoemde contra-indicaties voor IVT.

IAT bij gebruik van antistollingsmedicatie In de PROACT-studies had de combinatie van IAT en heparine een gunstig effect op rekanalisatie van het afgesloten vat, maar dit ging gepaard met een hoger bloedingrisico.12,13 De meeste centra geven standaard 1 of meer bolussen heparine tijdens de intra-arteriële behandeling ter voorkoming van stolsels geïnduceerd door de katheter. Het intraveneus of subcutaan gebruik van heparine is daarom waarschijnlijk geen contra-indicatie voor IAT. Het bewijs dat IAT veilig is bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken ontbreekt vooralsnog. Net als bij de post-operatieve patiënten lijkt mechanische trombectomie op theoretische gronden de voorkeur te hebben boven IAT in deze patiëntengroep.

IAT als aanvulling op IVT

In de observationele ‘Interventional management of stroke’(IMS)-studie I en II werden patiënten met ernstige uitvalsverschijnselen binnen 3 h behandeld met IVT, gevolgd door IAT als er onvoldoende rekanalisatie was opgetreden.18,19 Volledige rekanalisatie werd alsnog bereikt bij 30-36% van de patiënten, symptomatische intracraniële bloedingen ontstonden bij 6-10% en een gunstige uitkomst (gemodificeerde rankin-score ≤ 2) werd gezien bij 31-36% van de patiënten. De IMS I- en II-studies hebben dus aangetoond dat de veiligheid van IAT na het uitblijven van rekanalisatie aanvaardbaar is en dat de procedure na IVT uitvoerbaar is.

In de Multi-‘Mechanical embolectomy in acute ischemic stroke’(MERCI)-trial werden patiënten behandeld met mechanische trombectomie na het uitblijven van rekanalisatie na IVT, maar hun aantal was te klein om iets te kunnen zeggen over de veiligheid en effectiviteit van mechanische trombectomie bij deze indicatie.17 De onderzoekers van de IMS III-studie, die gestart is in 2006, hopen aan te tonen dat IAT effectiever is dan placebo na het uitblijven van rekanalisatie met IVT.

Lopend onderzoek In 2010 gaat in Nederland de nationale ‘Multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands’(MR CLEAN)-studie van start gaan (geregistreerd in het Nederlands trialregister onder nummer NTR1804; www.trialregister.nl, zoek op ‘MR CLEAN’). In deze studie worden patiënten met een intracraniële occlusie van de voorste circulatie – A. carotis interna, A. cerebri media of A. cerebri anterior – gerandomiseerd tussen wel of géén intra-arteriële behandeling, waarbij de behandeling binnen 6 h na het ontstaan van uitvalsverschijnselen gestart moet kunnen worden. Daarnaast worden beide groepen behandeld met de beste medicamenteuze behandeling; hieronder valt ook intraveneuze trombolyse. Met deze studie hoopt men een beter inzicht te geven in de indicatie voor een mechanische trombectomie als er contra-indicaties zijn voor IVT of als rekanalisatie na IVT is uitgebleven.

Naast deze gerandomiseerde studies zijn er een aantal grote, nationale en internationale registraties van patiënten met een acuut herseninfarct behandeld met IVT en/of IAT. Deze registraties zijn er vooral op gericht om de haalbaarheid en veiligheid van de acute behandeling in de dagelijkse praktijk aan te tonen, vaak in voorbereiding op het uitvoeren van een gerandomiseerde studie.20

IAT bij A.-basilaristrombose

Patiënten met een trombose van de A. basilaris vormen een aparte categorie binnen de groep patiënten met een acuut herseninfarct, omdat hun prognose veel slechter is. In ongecontroleerde onderzoeken van groepen patiënten met een trombose in de A. basilaris was het aantal patiënten dat werd behandeld met IAT meer dan 4 maal zo hoog als het aantal patiënten dat werd behandeld met IVT. Bij samenvoeging van de groepen uit deze onderzoeken werd geen statistisch significant verschil gevonden tussen de twee behandelingen.21

De ‘Basilar artery international cooperation study’(BASICS)-registratie is de grootste internationale observationele studie van patiënten met een acute symptomatische A.-basilaristrombose (n = 619), opgezet vanuit Nederland. De resultaten hiervan laten zien dat IAT wereldwijd de meest gebruikte behandeling is, al was deze behandeling niet statistisch significant beter dan IVT.20

Rekanalisatie is bij alle observationale studies van patiënten met A.-basilaristrombose, naast de ernst van de uitval op het moment van behandeling, de belangrijkste prognostische factor. Bij een aandoening waarbij de uitkomst zo sterk afhankelijk is van rekanalisatie en waarbij de gevolgen voor de patiënt meestal zeer ernstig zijn, is een laagdrempelige toepassing van een intra-arteriële behandeling volgens ons gerechtvaardigd als IVT niet heeft geleid tot rekanalisatie. De internationale BASICS-trial die nu in voorbereiding is zal de veiligheid en effectiviteit onderzoeken van de gecombineerde IVT- en IAT-benadering in vergelijking met IVT alleen, bij patiënten met een trombose van de A. basilaris.

Mechanische trombectomie

Nog meer dan bij de behandeling met IAT geldt voor mechanische trombectomie dat de veiligheid en effectiviteit verder moet worden onderzocht. Mechanische trombectomie dient vooralsnog gereserveerd te worden voor behandeling door een ervaren interventie-radioloog, neuroloog, neurochirurg of cardioloog bij ernstig aangedane patiënten bij wie men de kans op goed herstel zònder deze ingreep klein acht terwijl het risico van de behandeling aanvaardbaar is.

Conclusie

Op basis van de positieve resultaten van het PROACT II- en MELT-onderzoek is een aantal gespecialiseerde centra in Nederland de afgelopen jaren begonen met endovasculaire behandelingen bij geselecteerde patiënten met een acuut herseninfarct. Zowel nationale als internationale richtlijnen vermelden IAT als behandeloptie bij geselecteerde patiënten.22-24 Ons overzicht laat echter zien dat het bewijs van veiligheid en effectiviteit voor de endovasculaire behandeling van het herseninfarct beperkt is (zie tabel 1). IAT en mechanische trombectomie dienen daarom alleen uitgevoerd te worden in gespecialiseerde centra, bij patiënten die niet in aanmerking komen voor IVT of als aanvulling op IVT, en bij voorkeur in het kader van wetenschappelijk onderzoek.

Leerpunten

• Intraveneuze trombolyse met recombinant weefselplasminogeenactivator is een effectieve behandeling van het herseninfarct in de eerste 4,5 uur na ontstaan van de neurologische uitval.

• Hoe eerder begonnen wordt met trombolyse na een herseninfarct, des te effectiever is de behandeling.

• Intra-arteriële trombolyse en mechanische trombectomie zijn nieuwe behandelopties voor het acute herseninfarct bij geselecteerde, ernstig aangedane patiënten.

• Intra-artreriële trombolyse kan in een ruimer tijdsinterval toegepast worden en heeft minder contra-indicaties dan intraveneuze trombolyse.

• Intra-arteriële trombolyse en mechanische trombectomie dienen vooralsnog alleen toegepast te worden in gespecialiseerde centra, bij voorkeur in het kader van wetenschappelijk onderzoek.