Behandeling van bloedende ulcera in maag of duodenum

Zie ook het artikel op bl. 2044.

Inleiding

Ulcera in maag of duodenum zijn bij 40-50 van de patiënten de oorzaak van een bloeding hoog in de tractus digestivus.1-3 Deze bloedingen manifesteren zich meestal door haematemesis of melaena of door beide. Een derde van de patiënten heeft ook tekenen van ondervulling.1 Patiënten met deze symptomen worden door de huisarts direct verwezen voor nadere diagnostiek en behandeling.

Dankzij de flexibele endoscoop zijn de diagnostiek en de behandeling van deze groep patiënten in de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd. Desondanks blijft de sterfte door deze aandoening constant, tussen 5 en 10.4 Een mogelijke verklaring voor het constant blijven van de sterfte is dat vergeleken met vroeger de patiënten ouder worden, er vaker niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID's) worden gebruikt en er meer alcohol wordt geconsumeerd.5 Met een röntgencontrastfoto is het bij slechts 20-50 mogelijk de bloedingsbron te identificeren.6 Röntgenonderzoek bij de diagnostiek van bloedingen hoog in de tractus digestivus dient dan ook als obsoleet beschouwd te worden. Endoscopie, mits binnen 24 h na het begin van de bloeding verricht, leidt bij 85 tot het vinden van de bloedingsplaats.7 Bovendien biedt endoscopie de mogelijkheid direct over te gaan tot endoscopische behandeling, indien het endoscopische beeld hiertoe aanleiding geeft. Bij ongeveer 50-80 van de patiënten stopt de bloeding uit een ulcus spontaan, maar bij een deel ontwikkelt zich een recidiefbloeding, meestal in de eerste 72 h van de opname.

De prognose bij een patiënt met een bloeding hoog in de tractus digestivus wordt vooral bepaald door het optreden van een recidiefbloeding en door de noodzaak van urgente chirurgie. Het is dus van groot belang om patiënten met een vergroot risico te kunnen identificeren om vervolgens gerichte, endoscopische, behandeling te kunnen geven. Het identificeren van deze groep patiënten geschiedt aan de hand van een aantal kenmerken van het ulcus, de grootte en de plaats van het ulcus en de kenmerken van de bloeding. Bij ulcera > 1 cm diameter is de kans op recidiefbloeding vergroot, bij ulcera > 2 cm is endoscopische interventie soms moeilijk en is chirurgie eerder geïndiceerd.89 De plaats van het ulcus is vooral van belang bij ulcera duodeni. Indien het ulcus is gelokaliseerd in de achterwand van de bulbus duodeni zal vanwege het nabije verloop van de A. gastroduodenalis eerder besloten worden tot chirurgisch ingrijpen. De relatie tussen endoscopische kenmerken van bloeding, weergegeven in de Forrest-classificatie, en de kans op recidiefbloeding is schematisch weergegeven in tabel 1.10-14

Zo kan de gastro-enterolooginternist op grond van de anamnese, het lichamelijk onderzoek en de bevindingen tijdens de endoscopie de ernst van de bloeding en de prognose beoordelen, en kan direct besloten worden welke behandeling het beste toegepast kan worden.

Behandeling

Vóór de endoscopie moet, indien noodzakelijk, de circulatie gestabiliseerd worden. Het geven van erytrocyten, aangevuld met plasma en 0,65 NaCl-oplossing, wordt op geleide van de ernst van de shock gedaan. Bij massale bloeding dient het geven van trombocyten ook overwogen te worden. Bij orale antistollingstherapie wordt afhankelijk van de ernst van de bloeding, op geleide van de ‘International normalised ratio’, 4-stollingsfactorenpreparaat en (of) vitamine K gegeven. Er zijn diverse therapeutische mogelijkheden om een bloeding te stoppen. Angiografie met embolisatie, chirurgische interventie, medicamenteuze behandeling en endoscopische hemostatische technieken hebben ieder hun indicatiegebied. Wij gaan hier dieper in op de medicamenteuze mogelijkheden en op de endoscopische behandelingstechnieken. Ten slotte bespreken wij de resultaten van een onlangs gehouden landelijke enquête naar de in Nederland toegepaste medicamenteuze en endoscopische behandeling van bloedende ulcera.

Medicamenteuze behandeling

Intraveneus toegediende antisecretoire middelen, H₂-receptorantagonisten en protonpomp-remmers, worden op grote schaal toegepast bij de behandeling van bloedende ulcera. Het effect van deze therapieën op het stoppen van de bloeding, het verminderen van de kans op een recidiefbloeding en de sterfte is echter nooit overtuigend aangetoond (tabel 2). In vitro is bij de normaal heersende intragastrische zuurgraad (pH 1-2) de plaatjesaggregatie sterk geremd en de proteolytische werking van pepsine maximaal.19 Pas indien de pH boven de 6 gebracht wordt, verloopt de plaatjesaggregatie normaal en boven een pH van 4 wordt pepsine nauwelijks geactiveerd. Geen van de therapeutische schema's uit genoemde onderzoeken waren echter in staat deze hoge pH continu, gedurende 24 h, te handhaven.20

Andere medicamenten die worden gebruikt bij bloedende ulcera zijn middelen die de fibrinolytische activiteit in de circulatie en in het maagvocht remmen (tranexaminezuur) en middelen die de bloedtoevoer naar het splanchnicusgebied reduceren (somatostatine). Met tranexaminezuur zijn verschillende onderzoeken verricht, maar die laten niet eenduidig een verlaging van recidiefbloedingen, transfusiebehoefte en sterfte zien.1621 Een probleem bij al deze onderzoeken is dat de criteria van inclusie erg ruim of in het geheel niet gedefinieerd zijn, zodat het niet goed mogelijk is de werkelijke effectiviteit van het middel te beoordelen. Dit geldt ook voor de onderzoeken met somatostatine: er is geen consistent beeld in daling van sterfte en van noodzaak voor urgente chirurgie.1722 Tevens zijn de diverse onderzoeken onderling moeilijk te vergelijken omdat de endoscopische kenmerken (Forrest-classificatie) van de ulcera slecht of geheel niet worden vermeld.

Conclusie

Er is op dit moment voor patiënten met een bloedend ulcus geen medicamenteuze behandeling die effectiever is gebleken dan placebo voor wat betreft hemostase, verminderen van de kans op recidiefbloeding, verminderen van transfusiebehoefte of daling van de sterfte.

Endoscopische hemostatische technieken

Er bestaan 3 endoscopische hemostatische technieken; de thermische methode, injectie-sclerotherapie en mechanische compressie met clips.

Thermische methode

Onder de thermische methode vallen lasercoagulatie, elektrocoagulatie en de zogenaamde ‘heatprobe’. Het principe van al deze technieken is dat door verhitting proteïne-denaturatie, collageencontractie en uitdroging optreden. Een gevaar van deze methode is dat er door oververhitting (boven de 250°C) onnodige weefselschade en daardoor perforatie van het orgaan kunnen optreden.23

– Bij lasercoagulatie wordt het laserlicht (neodymium-yttrium, aluminium, granaat (Nd:YAG)-laser of Argonlaser) door middel van een laserfiber tot 1-2 cm van de bloedingsplaats gebracht. Eerst wordt door middel van pulsen van laserlicht een kraag van oedeem rond de afwijking veroorzaakt, vervolgens wordt het centrum gecoaguleerd. Nadelen van deze methode zijn dat er een vergroot risico bestaat van weefselschade door oververhitting en dat tamponade van het bloedvat niet mogelijk is.23 Tevens is het een dure methode, die alleen op een speciaal uitgeruste endoscopiekamer kan plaatsvinden en niet aan het bed van de patiënt op bijvoorbeeld de intensive care-afdeling. Het ontwikkelen van draagbare lasers zou dit probleem kunnen oplossen.

– Bij elektrocoagulatie wordt gebruik gemaakt van een mono- of bipolaire elektrode. De elektrode wordt direct op de bloedingsplaats geplaatst, waardoor direct tamponade verricht kan worden. Een nadeel van de monopolaire elektrode is dat bij verlies van contact met het weefsel vonken kunnen ontstaan, met een warmteontwikkeling tot boven de 1000°C.23 Nadelen van de bipolaire elektroagulatie zijn de kans op het verkleven van de elektrode met de coagulatieplek of op verkleving van verkoold materiaal met de elektrode, en de beperkte mogelijkheid tot dieptecoagulatie.24 De bipolaire elektrode kan geen vonken veroorzaken en dit apparaat heeft als voordeel dat er een extra kanaal voor het wegspuiten van stolsels en bloed aanwezig is.23 Elektrocoagulatie kan met een mobiele unit plaatsvinden, en dus op iedere gewenste plaats.

– De heatprobe bestaat uit een holle aluminium cilinder met aan de binnenzijde een hittespiraal en centraal een irrigatiekanaal. Net als bij bipolaire elektrocoagulatie kan de bloedingsplaats schoongespoeld worden tijdens de behandeling. Bij de heatprobe drukt men de probe stevig tegen de bloedingsplaats waardoor direct tamponade wordt veroorzaakt. Er worden rond het ulcus telkens 4 pulsen van 30 Joule gegeven, waarna de positie van de probe veranderd wordt. Andere voordelen, behalve de mogelijkheid van schoonspoelen, zijn de mobiliteit en de veiligheid, doordat de temperatuur niet boven de kritieke 250°C kan komen.2325

Injectie-sclerotherapie

Bij bloedingen uit oesofagusvarices is sclerotherapie zeer effectief gebleken. Ook bij bloedingen uit ulcera is het een effectieve en goedkope therapie, die met een mobiele unit eenvoudig uitvoerbaar is aan het bed van de patiënt.26 Factoren die mogelijk een rol spelen bij de opgewekte hemostase zijn weefseloedeem, vasoconstrictie en trombusvorming.23 Bij injectietherapie wordt gebruik gemaakt van een naaldcatheter die door de endoscoop wordt opgevoerd. Om te diepe injectie (met kans op perforatie) te voorkomen, mag de naald niet langer zijn dan 4-5 mm. Het meest toegepast wordt de injectie van epinefrine (1:10.000, 5-10 ml), polidocanol (1, 5 ml) of een combinatie van beide. Andere mogelijkheden zijn trombine (100 IU in 3 ml), ethanol (98, 0,6-1,2 ml) of hypertone zoutoplossing (3,6 of 7,2, 5-10 ml) gecombineerd met epinefrine. Ook combinaties van injectie en thermische behandeling (bipolaire elektrocoagulatie en laserbehandeling) zijn mogelijk.2728 Een veelgebruikte techniek is de zogenaamde methode van Soehendra (figuur). Hierbij worden 4 kwaddels van 1,0 ml epinefrine (1:10.000) submucosaal in 4 kwadranten rond het ulcus gespoten zodat door zwelling compressie van de bloedingsplaats ontstaat. Vervolgens wordt door de gevormde wal heen wederom in 4 kwadranten in de richting van de ulcusbasis een depot van polidocanol (4 x 0,5-1,0 ml) gelegd.

Een belangrijk nadeel van de injectie-sclerotherapie is de kans op het ontstaan van ernstige weefselschade en perforatie, met name bij te diepe injectie en te grote volumen van ethanol en polidocanol.27

Een geheel nieuwe en veelbelovende injectievloeistof is fibrinelijm (Beriplast, Behringwerke, Duitsland). Deze lijm bestaat uit humaan trombine, fibrinogeen, factor XIII, apoprotinine en calciumchloride. Door deze componenten via een 2-lumencatheter ter plaatse van de bloedingsbron bijeen te brengen ontstaat een fibrineplug, zonder risico van toename van grootte of diepte van ulceratie.29 Deze methode wordt op dit moment in een multicentrisch onderzoek beproefd.

Hemostatische clipping

Reeds 20 jaar geleden is hemostatische clipping door Hayashi in Japan geïntroduceerd.28 De eerste resultaten waren teleurstellend, met name door de ingewikkelde procedure van het plaatsen van de clips en de slechte kwaliteit van de clips zelf. Onlangs zijn deze problemen verholpen en is de methode door Binmoeller en Soehendra opnieuw toegepast.30 De hemoclip is van metaal en het concept achter deze methode is dat het bloedende vat mechanisch wordt afgesloten door de endoscopisch geplaatste clip, waardoor onmiddellijke lokale hemostase wordt verkregen. Gedurende de genezing van het ulcus vindt re-epithelisatie plaats en na 1-3 weken laat de clip vanzelf los en verdwijnt via de natuurlijke weg (darmlumen). Voordelen van deze methode zijn dat er minimale schade optreedt van het omliggende weefsel. Nadelen zijn dat het laden van de applicator tijdrovend is, en dat het positioneren van de endoscoop recht voor het bloedende vat technisch moeilijk kan zijn in bijvoorbeeld de achterwand van de bulbus duodeni. Er zijn nog geen gecontroleerde onderzoeken verricht naar effectiviteit, veiligheid en kosten van deze methode, maar de voorlopige resultaten zijn veelbelovend.30

Effectiviteit van de endoscopische behandelmethoden

Behalve overwegingen van veiligheid, praktische toepasbaarheid en kosten dienen uiteraard de onderzoeksresultaten van de verschillende methoden in de uiteindelijke behandelingskeuze betrokken te worden (tabel 3).

De Nd:YAG-laser is in 2 gecontroleerde onderzoeken onderzocht. Het onderzoek van Swain et al. laat in tegenstelling tot dat van Krejs et al. een significant lagere sterfte zien in de met lasercoagulatie behandelde groep (1,4) dan in de controlegroep die werd behandeld met placebo (11,8). Het hoge recidiefpercentage en de sterfte in de controlegroep zijn opvallend.3132

Bipolaire elektrocoagulatie laat in een gecontroleerd onderzoek een significant lager bloedingsrecidiefpercentage zien (18 versus 41 in de controlegroep) en een significant geringere noodzaak van urgente chirurgie (8 versus 30).34 Heatprobe en bipolaire elektrocoagulatie blijken even effectief als de Nd:YAG-laser.33 Er zijn echter geen gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van de heatprobe verricht.

Injectie-sclerotherapie: geen van de methoden is in staat een significant lagere sterfte te geven ten opzichte van de niet behandelde controlegroep,353738 of de met bipolaire elektrocoagulatie behandelde controlegroep.36 Injectie-sclerotherapie blijkt wel de percentages recidiefbloeding en de noodzaak tot urgente chirurgie significant te doen dalen ten opzichte van de controlegroep.35-38 Vooral de combinatie van epinefrine en polidocanol is effectief.35

Welke behandeling verdient de voorkeur?

De voor- en de nadelen van de diverse behandelmethoden staan in tabel 4. Injectie-sclerotherapie heeft de voorkeur bij de behandeling van bloedende ulcera gezien de effectiviteit en de toepasbaarheid. Uiteraard is het van groot belang dat de endoscopist ervaring heeft met deze methode om een goed resultaat te behalen en de potentiële complicatierisico's zo gering mogelijk te houden.

Behandeling van patiËnten met bloedende ulcera in nederland

Eind 1992 werd een enquête naar alle 146 ziekenhuizen in Nederland gestuurd teneinde inzicht te krijgen in de behandeling van acute ulcus- en varicesbloedingen.39 In elk ziekenhuis werd 1 specialist gevraagd zijn commentaar te geven op een patiënt-casus. De respons was 81,5; 74 was internist, 26 gastro-enteroloog. De casus betrof een 40-jarige man met haematemesis en shock, bij wie bij gastroscopie een ulcus met een zogenaamde ‘visible vessel’ (zichtbaar, op dat moment niet bloedend, vat) in de voorwand van de bulbus duodeni wordt gezien (Forrest-klasse IIa; zie tabel 1). Gevraagd werd naar de behandeling van eerste keuze en naar de behandeling bij een recidiefbloeding. Alle gastro-enterologen en de meeste internisten (65) pasten endoscopische therapie toe; 99 deed dat in de vorm van injectie-sclerotherapie (tabel 5). Als injectievloeistof was de combinatie epinefrine met polidocanol bij 69 de eerste keus, alleen epinefrine bij 20 en alleen polidocanol bij 11. Door 99 werd gekozen voor medicamenteuze therapie met H₂-receptorantagonisten (50), omeprazol (41) of andere medicamenten (9). De meesten kozen voor intraveneuze toediening van de H₂-receptorantagonisten of van de omeprazol (respectievelijk 95 en 90).

Bij een recidiefbloeding zou ongeveer de helft wederom kiezen voor injectietherapie (48), en de andere helft voor chirurgische interventie (51). De medicatie werd bij een recidiefbloeding door 80 ongewijzigd gecontinueerd, door 14 gewijzigd en door 6 gestopt.

Endoscopische behandeling, in de vorm van injectie-sclerotherapie, is bij de casus-patiënt zeker geïndiceerd. Het ulcus heeft tekenen van recente bloeding (‘visible vessel’) met een grote kans op een recidiefbloeding (meer dan 50). De voorwand van de bulbus duodeni is geen plaats met extra risico bij injectie-sclerotherapie, de achterwand wel. Medicamenteuze intraveneuze antisecretoire therapie geeft op grond van de beschreven onderzoeken geen extra voordeel voor deze patiënt met betrekking tot de prognose. Bij een recidiefbloeding is er geen eenduidig advies. Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effectiviteit van een tweede endoscopische injectie-sclerotherapie bij recidiefbloedingen. Vaak zullen factoren zoals comorbiditeit en ernst van de initiële en recidiefbloeding, een leidraad vormen voor de uiteindelijke beslissing omtrent de behandeling van een recidiefbloeding.

Beschouwing

Medicamenteus is er op dit moment weinig te bieden aan de patiënt met een actief bloedend ulcus. Het geven van intraveneuze antisecretoire middelen wordt op grote schaal toegepast, ook in Nederland, hoewel deze behandeling niet wetenschappelijk onderbouwd is. Wellicht dat nieuwere doseringsschema's wel in staat zijn de intragastrische pH continu boven de 6 te houden en zo de kans op een recidief en daarmee op overlijden te verkleinen. Dit wordt op dit moment verder onderzocht in een multicentrisch onderzoek met continue infusie van omeprazol.

Endoscopische hemostase met bipolaire elektrocoagulatie of injectie-sclerotherapie zijn effectieve, overal toepasbare methoden. Een extra voordeel van injectie-sclerotherapie zijn de relatief lage kosten. De Nd:YAG-laser is een goede maar zeer kostbare en minder praktische behandelingsmethode vanwege de beperkte verplaatsbaarheid. Een eventuele combinatie van de injectie van epinefrine gevolgd door elektrocoagulatie met bipolaire elektrocoagulatie is mogelijk maar biedt waarschijnlijk geen extra voordeel boven het gebruik van de afzonderlijke methoden alleen. Als injectiemiddel wordt de voorkeur gegeven aan de combinatie van epinefrine met polidocanol. Trombine en met name de nieuwere ontwikkelingen met combinaties van trombine en fibrinogeen lijken veelbelovend en in de toekomst zullen deze injectiemiddelen wellicht de andere gaan vervangen. Clipping is eveneens een waardevolle aanvulling op de reeds bestaande mogelijkheden.

Bij een recidiefbloeding zal meestal een herhaalde endoscopie worden verricht. Afhankelijk van de ernst van de bloedingsepisode en de lokalisatie van het ulcus zal de patiënt of een tweede endoscopische behandeling ondergaan of worden geopereerd. Bij een ulcus in de achterwand van de bulbus duodeni zal in het geval van een recidiefbloeding eerder voor chirurgie worden gekozen dan bij een ulcus op een andere locatie, aangezien beschadiging van de A. gastroduodenalis kan leiden tot een zeer foudroyant verlopende bloeding.

Voor de behandeling op langere termijn geldt dat patiënten met een bloedend ulcus lange tijd medicamenteus behandeld dienen te worden: allereerst om primaire genezing van het ulcus te bevorderen en ten tweede om recidiverende ulceratie met als complicatie een bloeding te voorkomen. Door NSAID's geïnduceerde ulcera hoeven na genezing in principe niet langdurig behandeld te worden met antisecretoire therapie, tenzij de inname van NSAID's niet kan worden gestaakt.