Beeldvormende diagnostiek van colorectale levermetastasen en extrahepatische afwijkingen

Zie ook de artikelen op bl. 854 en 880.

Colorectaal carcinoom is de op 2 na belangrijkste aan kanker gerelateerde doodsoorzaak in Nederland, bij vrouwen na borstkanker en longkanker en bij mannen na prostaatkanker en longkanker. De incidentie en mortaliteit door colorectaal carcinoom bedragen respectievelijk 8862 en 4429 per jaar (voor 2003; www.ikc.nl).

Een deel van de betreffende patiënten heeft ten tijde van de diagnostiek van de primaire tumor al synchrone levermetastasen.1 Ongeveer 50-60 van de patiënten krijgt in het beloop van hun ziekte uiteindelijk metachrone levermetastasen en extrahepatische afwijkingen.2 Voor deze patiënten bestaan er meerdere therapeutische mogelijkheden.3-10 De rol en plaats van deze mogelijkheden zijn niet altijd eenduidig. In een multidisciplinaire benadering kan de individuele behandeling geoptimaliseerd worden. Hierbij is het belangrijk om het aantal en de grootte van de levermetastasen en de eventuele aanwezigheid van extrahepatische metastasen accuraat vast te stellen. De hiervoor beschikbare beeldvormende onderzoeken zijn echografie, spiraal-CT, MRI, ¹⁸F-fludeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) en recent de geïntegreerde PET-CT.11-14

In dit artikel doen wij op basis van literatuurbevindingen en andere overwegingen, zoals de dagelijkse praktijk en de beschikbaarheid van voorzieningen, aanbevelingen voor twee situaties: (a) tijdens de diagnostiek en de behandeling van de primaire colorectale tumor; en (b) tijdens de follow-up na behandeling van deze primaire tumor. De aanbevelingen komen uit de landelijke richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van colorectale levermetastasen’ (www.oncoline.nl: richtlijn ‘Colorectale levermetastasen’). In de richtlijn wordt de totstandkoming van de aanbevelingen in detail beschreven.

echografie van de lever

Echografie wordt in de praktijk vaak als een oriënterend (‘screenend’) onderzoek toegepast (figuur 1).15 De belangrijke beperkingen van deze techniek zijn de vaak incomplete afbeelding van de gehele lever, de lage sensitiviteit voor de detectie van leverafwijkingen16 17 en de afhankelijkheid van de onderzoeker.

Door nieuwe ontwikkelingen worden de detectie en karakterisering van afwijkingen verbeterd.18-20 Wij noemen hier harmonische beeldvorming (‘tissue harmonic imaging’), waarbij specifieke, door de weefsels weerkaatste geluidsgolven met een veelvoud van de frequentie van de uitgezonden geluidsgolven worden afgebeeld, en de toediening van echocontrastmiddelen. In Nederland is de toepassing van deze beide technieken vooralsnog beperkt.

Echografie heeft een belangrijke plaats in de diagnostische strategie, omdat hiermee op een snel beschikbare, niet-invasieve en goedkope wijze onderscheid gemaakt kan worden tussen patiënten die gezien het aantal en de lokalisatie van de afwijkingen niet meer voor resectie in aanmerking komen en patiënten met slechts enkele of geen afwijkingen.21 Bij de eerste groep verricht men in sommige instituten een punctie om de diagnose te bevestigen. Punctie heeft echter als mogelijke complicatie het induceren van entmetastasen.22 23 Daarom wordt aangeraden om af te zien van punctie wanneer de bevindingen die daarmee worden gedaan geen beleidsconsequenties hebben (www.oncoline.nl). Bij patiënten met enkele of geen afwijkingen is aanvullende diagnostiek met spiraal-CT of MRI geïndiceerd voor een eventuele preoperatieve planning. Therapeutische beslissingen zullen dus niet op basis van echografie alleen genomen worden.

spiraal-ct van de lever

CT heeft als voordeel boven echografie dat de gehele lever goed afgebeeld en beoordeeld kan worden en dat de afhankelijkheid van de onderzoeker minder groot is. De huidige ‘multi-slice’-spiraalscanners geven routinematig dunne plakdikten,24 waarbij men op theoretische gronden een betere detectie van kleinere afwijkingen kan verwachten.

Toepassing van de meerfasetechniek na intraveneuze toediening van contrastmiddel, met opeenvolgende acquisitie van de beelden in de arteriële, de portale en de late fase, heeft geleid tot betere detectie en karakterisering van levertumoren (figuur 2).25 Voor de detectie van colorectale levermetastasen is alleen CT in de portale fase voldoende. Uit een systematische review blijkt dat voor colorectale levermetastasen de combinatie van beelden uit de arteriële en de portale fase geen significante meerwaarde heeft boven alleen die uit de portale fase, gezien de vergelijkbare sensitiviteit van respectievelijk 66 (95-BI: 57-74) en 71 (95-BI: 58-82).26 De detectie van afwijkingen wordt verbeterd als er voldoende jodiumhoudend contrastmiddel wordt toegediend. Toediening van tenminste 45 g resulteert in een hogere sensitiviteit vergeleken met CT met minder dan 45 g: 64 (95-BI: 55-72) respectievelijk 61 (95-BI: 44-77).26

Multi-slicespiraal-CT in de portale fase met een voldoende hoeveelheid (?  45 g) jodiumhoudend contrastmiddel kan als standaardtechniek worden toegepast voor de detectie en karakterisering van colorectale levermetastasen.

mri van de lever

Bij MRI spelen contrastmiddelen een belangrijke rol bij detectie en karakterisering van leverafwijkingen (figuur 3).

Er zijn 3 typen contrastmiddelen te onderscheiden. De algemeen toegepaste, niet-specifieke extracellulaire gadoliniumcontrastmiddelen worden toegediend ter verbetering van de detectie van levermetastasen. Leverspecifieke contrastmiddelen, dat wil zeggen specifiek voor hepatocyten en voor het reticulo-endotheliaal systeem, resulteren in een groter contrast tussen niet-afwijkend leverweefsel en metastasen. De hepatocytspecifieke contrastmiddelen worden specifiek opgenomen door hepatocyten, waardoor niet-aankleurende focale afwijkingen beter kunnen worden gedetecteerd ten opzichte van het aankleurende, omgevende leverparenchym.27-30

Ferumoxiden zijn superparamagnetische ijzerpartikels (‘superparamagnetic iron oxides’; SPIO’s), die worden gefagocyteerd door de kupffercellen van het niet-afwijkende leverparenchym. Dit resulteert in een lager signaal in het leverparenchym, zonder verandering van het signaal in metastasen waarin geen kupffercellen aanwezig zijn.31 32

De sensitiviteit van MRI met gadolinium (78; 95-BI: 63-88) en met SPIO (73; 95-BI: 62-82) is significant groter dan van MRI zonder contrastmiddel, die 60 bedraagt (95-BI: 49-70).26

Deze ontwikkelingen in MRI-technieken kunnen wellicht zorgen voor een verschuiving van CT naar MRI als standaardtechniek.

ct van de thorax en het abdomen

De aanwezigheid van extrahepatische afwijkingen heeft vaak beleidsconsequenties. In de praktijk wordt daarom doorgaans, aansluitend aan CT van de lever, CT van het abdomen en van de thorax verricht voor de detectie van extrahepatische afwijkingen. Voor de CT van het abdomen is er geen wetenschappelijke evidence. Voor de CT van de thorax is het niet duidelijk of deze meerwaarde heeft ten opzichte van een conventionele thoraxfoto. Er zijn geen studies verricht waarin deze beide methoden met elkaar worden vergeleken. Er is wel een prospectieve studie met 100 patiënten met potentieel resectabele levermetastasen, die na een negatieve thoraxfoto CT van de thorax ondergingen.33 Van deze patiënten hadden 11 een positieve CT-scan: 3 patiënten hadden longmetastasen, 1 patiënt had een longcarcinoom en de andere 7 patiënten hadden foutpositieve bevindingen. Dit geeft een positief voorspellende waarde van 36 (4/11) en een additionele waarde van 4 (4/100) ten opzichte van de conventionele thoraxfoto.33

Indien CT van de thorax wordt verricht, zal wel rekening gehouden moeten worden met het hoge aantal foutpositieve uitslagen en de beperkte additionele waarde van dit onderzoek bij een negatieve conventionele thoraxfoto.

fdg-pet

PET is een functionele beeldvormende techniek, waarbij gebruik wordt gemaakt van ¹⁸F-fludeoxyglucose als tracer. Daarmee wordt tumorweefsel gedetecteerd op grond van de daarin toegenomen metabole activiteit ten opzichte van de achtergrond (figuur 4).

Bij het routineonderzoek naar eventuele levermetastasen is er voor FDG-PET op dit moment geen plaats. Bij twijfels over de aard van de afwijkingen bij CT of MRI kan men overwegen additioneel FDG-PET te verrichten. Voor afwijkingen met een diameter > 1 cm heeft FDG-PET een hoge sensitiviteit (88) en specificiteit (96).34 In de praktijk wordt FDG-PET dan ook als aanvullend onderzoek gebruikt.

De belangrijkste indicatie voor FDG-PET in het diagnostische algoritme van patiënten met levermetastasen is het opsporen van extrahepatische ziekte bij patiënten die op basis van CT van de thorax, de lever en het abdomen potentieel resectabele levermetastasen hebben. FDG-PET heeft namelijk een additionele waarde voor de detectie van extrahepatische afwijkingen, met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 92 en 95.34

Uit nog ongepubliceerde resultaten van een gerandomiseerde studie blijkt dat door toevoeging van FDG-PET het aantal onnodige laparotomieën ten gevolge van onverwachte extrahepatische metastasen afneemt (ZonMW-doelmatigheidsonderzoek, nummer 945-11-017). Patiënten die op basis van CT van lever, thorax en abdomen geschikt bleken voor leverchirurgie, werden in deze studie gerandomiseerd tussen een groep die geen FDG-PET onderging en een groep met additionele FDG-PET. In the FDG-PET-arm (48 geëvalueerde patiënten) werd bij 4 patiënten (8) afgezien van laparotomie nadat FDG-PET was verricht. Tijdens de laparotomie bleek bij 14 patiënten (29) in de non-PET-arm en bij 5 patiënten (11) in de PET-arm resectie niet mogelijk te zijn ten gevolge van uitgebreide levermetastasering of extrahepatische ziekte (p = 0,02).

pet-ct

Een nieuwe ontwikkeling op het gebied van beeldvorming is de introductie van de geïntegreerde PET-CT, waarbij zowel functionele als morfologische informatie wordt verkregen.35 36

Hoewel de evidence beperkt is, zal door de eenduidige positieve resultaten in de literatuur naar verwachting de gecombineerde PET-CT in de toekomst belangrijk worden in de diagnostiek van deze patiënten. Uit een aantal studies blijkt dat PET-CT een belangrijke rol kan hebben in de detectie van zowel levermetastasen, extrahepatische afwijkingen als lokaal recidief bij patiënten met een colorectale tumor in het verleden, met een accuratesse tot 98.37-39

Indien men beschikt over een PET-CT-scanner en indien er voldoende expertise aanwezig is, kan men de voorkeur geven aan de toepassing van deze techniek voor de detectie en karakterisering van levermetastasen en extrahepatische afwijkingen.

aanbevelingen voor de klinische praktijk

Bij de diagnostiek van patiënten met colorectale levermetastasen zijn er twee belangrijke momenten voor beeldvormend onderzoek: tijdens de diagnostiek en behandeling van de colorectale tumor voor het opsporen van synchrone metastasering en tijdens de follow-up voor de detectie van levermetastasen en voor de bepaling van de resectabiliteit, dat wil zeggen voor de detectie van metachrone levermetastasen alsook van extrahepatische afwijkingen.

Beeldvormende diagnostiek van synchrone metastasering

Voor de beoordeling van de lever is het verkrijgen van een goed uitgangsbeeld geïndiceerd, door middel van spiraal-CT in de portale fase met ?  45 g jodiumhoudend contrastmiddel, of van MRI met contrastmiddel, dat wil zeggen gadolinium of een leverspecifiek contrastmiddel, afhankelijk van de beschikbaarheid hiervan. Het doel ervan is om eventuele leverafwijkingen te detecteren en te karakteriseren en dit onderzoek kan ook bijdragen aan de beleidsbepaling, zoals het wel of niet starten van aanvullende chemotherapie. Bij twijfel over de aanwezigheid of de aard van leverafwijkingen zal het onderzoek na 3 maanden herhaald moeten worden. Dit interval van 3 maanden wordt in studies waarin follow-upprogramma’s na colorectale chirurgie worden beschreven als standaard en acceptabel beschouwd.40 41

Voor de beoordeling van de longvelden wordt geadviseerd om beeldvormende diagnostiek te beperken tot een conventionele thoraxfoto. Dit gezien de lage prevalentie van longmetastasen ten tijde van de primaire tumor, het hoge percentage foutpositieve CT-scans en de beperkte beleidsconsequenties ten aanzien van eventuele colorectale levermetastasen. Deze longafwijkingen spelen voornamelijk een rol als contra-indicatie voor chirurgie en over het algemeen wordt er geen combinatiechirurgie verricht, dat wil zeggen chirurgie zowel van de primaire tumor als van levermetastasen. Dit omdat bij tweederde van de patiënten sprake is van een progressieve ziekte, waardoor onnodige resecties worden voorkomen na een interval van 3 maanden.42 Daarnaast is combinatiechirurgie een zware ingreep.

Beeldvormende diagnostiek in de follow-up na behandeling van een primaire colorectale tumor

In de follow-up na behandeling van de primaire tumor is in Nederland echografie de beeldvormende techniek van keuze, naast de standaardmetingen van carcino-embryonaal antigeen (CEA). Voorwaarden zijn wel dat de lever echografisch goed te beoordelen is en het echografisch onderzoek voldoende diagnostische kwaliteit heeft. Er is geen evidence voor het uitvoeren van routine-CT of -MRI in de follow-up.21

Aanvullend onderzoek is noodzakelijk als het echografisch onderzoek matig van kwaliteit is, als de lever niet goed te beoordelen is, als er sprake is van een CEA-stijging of als irresectabiliteit van de levermetastasen niet kan worden vastgesteld. Spiraal-CT van de lever in de portale fase met ? 45 g jodiumhoudend contrastmiddel of MRI van de lever met gadolinium of leverspecifiek contrastmiddel zal aanvullende informatie opleveren.

Voor de beoordeling van extrahepatische afwijkingen wordt doorgaans ten tijde van de CT van de lever tevens CT van thorax en abdomen verricht. Voor CT van het abdomen bestaat er geen wetenschappelijk bewijs. Bij patiënten met resectabele levermetastasen en een negatieve thoraxfoto blijkt CT van de thorax sensitief te zijn bij het opsporen van longmetastasen, maar dit onderzoek levert zoals eerder gezegd ook veel foutpositieve uitslagen op. Echter, in de follow-up zal naar verwachting de kans op longmetastasen groter zijn dan bij synchrone levermetastasen. Bij het bepalen van het beleid voor de behandeling van aanwezige levermetastasen spelen extrahepatische afwijkingen een belangrijke rol. Om deze redenen kan men CT-onderzoek van de thorax wel overwegen, waarbij men wel rekening zal moeten houden met de foutpositieve uitslagen.

Voor FDG-PET als primaire diagnostische onderzoeksmethode in de follow-up voor de detectie van levermetastasen is op dit moment geen plaats in de routinepraktijk. Echter, men kan een additioneel FDG-PET-onderzoek verrichten indien men twijfels heeft over de aard van afwijkingen op CT- of MRI-scans, of indien men extra afwijkingen wil detecteren, zowel levermetastasen als extrahepatische afwijkingen, waarmee bijvoorbeeld onnodige laparotomieën kunnen worden voorkomen.

Eventueel kan een gecombineerd PET-CT-onderzoek verricht worden voor de detectie van levermetastasen en extrahepatische afwijkingen in één sessie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.