Atrium natriuretisch peptide en B-type-natriuretisch peptide: van laboratorium naar kliniek

Sinds de eerste beschrijving in 1981 door De Bold et al. van een in het hart voorkomende factor met natriuretische en diuretische activiteit,1 heeft uitgebreid onderzoek de rol van het hart als endocrien orgaan stevig verankerd.2 3 Twee peptiden, beide met een 17-aminozuurringstructuur, worden door het hart geproduceerd: atrium natriuretisch peptide (ANP) en B-type-natriuretisch peptide (BNP). Een derde lid van deze familie is C-type-natriuretisch peptide, dat niet door het hart, maar door het vaatendotheel wordt geproduceerd en geen diuretische of natriuretische activiteit heeft.

ANP en BNP worden door zowel de atria als de ventrikels gemaakt, waarbij onder fysiologische omstandigheden de ANP-productie overheerst. Onder pathologische condities stijgt de productie van BNP meer dan die van ANP, zodat plasmaconcentraties van BNP hoger worden dan die van ANP.4 Beide worden als pre-propolypeptiden aangemaakt. Pro-ANP, 126 aminozuren lang, wordt opgeslagen in atriale granulae en bij uitstoting door een serineprotease gesplitst in gelijke hoeveelheden van het actieve ANP (aminozuren 99-126) en het inactieve N-terminale fragment N-ANP (aminozuren 1-98).5 Pro-BNP (108 aminozuren) wordt meer constitutief tot expressie gebracht en eveneens gesplitst in gelijke hoeveelheden van het actieve BNP (32 aminozuren lang) en een inactief N-terminaal fragment, N-BNP.

Zowel de actieve (ANP en BNP) als de inactieve (N-ANP en N-BNP) natriuretische peptiden (NP's) circuleren in plasma. De aanzet tot uitstoting en aanmaak van ANP en BNP is vooral een toename van rek van de hartspier. De effecten van ANP en BNP worden bewerkstelligd door binding aan de A-typereceptor, terwijl klaring uit het bloed geschiedt op twee manieren: door een speciale (C-type)klaringsreceptor en door enzymatische afbraak door neutraal endopeptidase. Voor de inactieve N-terminale natriuretische peptiden is geen speciale klaringsreceptor aanwezig.

fysiologie

De belangrijkste functie van ANP en BNP is het beschermen van het hart- en vaatstelsel tegen volumeoverbelasting. Beide hebben een direct natriuretisch en diuretisch effect, en veroorzaken tevens een vloeistofverplaatsing vanuit het capillaire bed naar het interstitium, waardoor de voorbelasting van het hart en de bloeddruk dalen.6 7 Daarnaast vermindert zowel ANP als BNP de aldosteronsecretie uit de bijniercellen en mogelijk ook de reninesecretie uit de nier.8 Beide peptiden kunnen functioneel dan ook beschouwd worden als de natuurlijke tegenhanger van het renine-angiotensinesysteem.9

Bij de mens is informatie over de rol van ANP onder andere verkregen door het effect van langdurige infusies van lage doses ANP en BNP op de natriumbalans en de systemische hemodynamiek te bestuderen.10 Een verdubbeling van de plasma-ANP-concentratie gedurende enkele dagen blijkt voldoende om een negatieve natriumbalans, een daling van de systolische en de diastolische bloeddruk en een toename van de hartfrequentie te bewerkstelligen. Uit infusies bij hypertensiepatiënten bleek het natriuretische en bloeddrukverlagende effect van BNP 2-3 maal zo groot te zijn als dat van ANP.11 Experimentele studies met HS-142-1, een selectieve blokker van de A-typereceptor, laten ondubbelzinnig zien dat NP's een rol spelen bij de regulatie van de renale natriumuitscheiding bij volumebelasting.12

methodologie van metingen in plasma

Bepaling

Sinds de ontdekking van de NP's zijn velerlei methoden ontwikkeld om deze peptiden in plasma te kwantificeren. De meeste maken gebruik van radioactieve immunoassays. Diverse groepen hebben eigen in-huisbepalingen opgezet, maar een toenemend aantal is nu commercieel verkrijgbaar.3 Voor de oudere radioimmunoassays voor ANP en BNP is een tijdrovende voorstap voor opwerking vanuit plasma veelal nodig. Nieuwere immunoradiometrische assays kunnen direct met plasma worden uitgevoerd en zijn sneller en gevoeliger. Voor de radioimmunoassays voor N-ANP en N-BNP kan meestal wel rechtstreeks plasma worden ingezet.

Zoals gebruikelijk bij dit soort peptidebepalingen zijn de uitkomsten sterk afhankelijk van de gebruikte methode, en dus niet zonder meer vergelijkbaar. Voor ANP kan het verschil in uitkomst tussen een radioimmunoassay en een immunoradiometrische bepaling wel een factor 10 bedragen, voor BNP is het verschil gewoonlijk kleiner. Wel zijn de uitkomsten van verschillende methoden meestal goed gecorreleerd, zodat het probleem niet onoverkomelijk is, zolang elk laboratorium zijn eigen referentiewaarden bepaalt en hanteert. De door ons gebruikte methoden met een bovengrens van normaal zijn in de tabel vermeld, waar tevens de omrekeningsfactoren voor de verschillende gebruikte concentratie-eenheden zijn genoemd. Bij het gebruik van normaalwaarden moet overigens bedacht worden dat de concentraties van de NP's toenemen met de leeftijd en bij vrouwen 50 hoger zijn dan bij mannen.13 Van commercieel verkrijgbare methoden voor N-BNP zijn op dit moment nog weinig gegevens gepubliceerd; vermoedelijk liggen de waarden beduidend lager dan die van N-ANP en niet veel hoger dan die van BNP. Recentelijk is een snelle ‘bedside’-methode voor bepaling van BNP geïntroduceerd (Triage; Biosite Diagnostics, La Jolla, Calif., VS), waarmee binnen 15 min een uitslag is te verkrijgen.14 Roche Diagnostics staat op het punt een N-BNP-bepaling voor zijn Elecsys-systeem op de markt te brengen.

Bloedafname en stabiliteit

ANP- en BNP-metingen zijn het betrouwbaarst indien bloed wordt afgenomen in ethyleendiaminotetra-acetaatbuizen waaraan de proteaseremmer aprotinine (100 kIU/ml) is toegevoegd, en binnen 1 uur na afname wordt afgedraaid, waarna het plasma wordt ingevroren bij –70°C (of –20°C, 2 maanden stabiel). BNP en zeker N-ANP en N-BNP zijn stabieler dan ANP; ze blijven 3-4 dagen stabiel bij kamertemperatuur. Toevoeging van aprotinine is hier minder belangrijk. In tegenstelling tot de bepaling van bijvoorbeeld catecholaminen en renine speelt de lichaamspositie (zittend, liggend, staand) tijdens het afnemen van bloed hier geen grote rol bij de uitkomsten.15

pathofysiologie

Hartfalen

Gezien de lokalisatie en de prikkel tot vrijmaking van NP's is het niet verbazingwekkend dat verhoogde plasmaconcentraties gevonden worden bij verhoogde vullingsdrukken van het hart. Bij patiënten met een hartinfarct zijn de ANP- en BNP-concentraties verhoogd, en patiënten met hoge waarden hebben een slechte prognose.16-19 Bij patiënten met instabiele angina pectoris zijn de concentraties van BNP, maar niet van ANP veel hoger dan bij patiënten met stabiele angina pectoris,20 terwijl N-ANP een onafhankelijke risicofactor voor sterfte is.21

De meeste aandacht is uitgegaan naar chronisch hartfalen, waar de plasmaconcentraties van alle NP's duidelijk verhoogd zijn, en de mate van stijging gerelateerd is aan de ernst van het hartfalen.22-24 Als voorbeeld zijn in figuur 1 de mediane NP's weergegeven van groepen patiënten met hartfalen klasse 1 tot en met 4 volgens de New York Heart Association.

ANP is hoger bij patiënten met atriumfibrilleren dan bij patiënten met sinusritme. Echter, bij langdurig atriumfibrilleren kunnen de ANP-concentraties weer dalen ten gevolge van een verminderde productie, waarschijnlijk door degeneratie van atriaal spierweefsel.25

Bepaling van een of meer van de NP's kan een goed hulpmiddel zijn bij de nog steeds lastige diagnose van beginnend hartfalen.26 Recentelijk is beschreven dat men in een eerstehulpcentrum bij 1586 patiënten met acute dyspnoe met het gebruik van de eerdergenoemde bedside-BNP-methode de diagnose ‘hartfalen’ kon stellen met een nauwkeurigheid van 83,4 (afkapwaarde: 100 pg/ml), terwijl de negatieve predictieve waarde 96 was (afkapwaarde: 50 pg/ml).27 Wij verwachten dan ook dat voor de differentiaaldiagnose van acute dyspnoe (cardiaal versus pulmonaal) in een eerstehulpsituatie de bepaling van de concentratie van BNP (of een andere NP) een belangrijk hulpmiddel gaat worden.

Er komen steeds meer aanwijzingen dat NP's bruikbare indicatoren kunnen zijn voor het opsporen van hartschade en hartfalen in een beginnend asymptomatisch stadium. Het op gezette tijden bepalen van NP's kan ook nuttig zijn bij de vroegdiagnostiek van hartschade ten gevolge van chemotherapie en/of radiotherapie.28 29 In een vervolgstudie bij 56 borstkankerpatiënten, behandeld met antracyclinederivatenbevattende adjuvante chemotherapie, bleken de 17 patiënten met dyspnée d’effort, als vroeg signaal van hartschade, beduidend hogere N-ANP-concentraties te hebben dan de patiënten zonder dyspnoe.28

Concentraties van NP's in het normale gebied sluiten de diagnose ‘hartfalen’ vrijwel uit (negatieve predictieve waarde > 90), maar het omgekeerde is zeker niet het geval. De positieve predictieve waarde van verhoogde concentraties is 30-40. Andere aandoeningen, zoals longembolie en nierfalen, kunnen ook tot verhoogde concentraties leiden. Welke van de NP's het bruikbaarst is voor het stellen van de diagnose ‘chronisch hartfalen’, is nog punt van discussie. De meeste ervaring is tot nu toe opgedaan met BNP, maar om redenen van zowel in-vitro- als in-vivostabiliteit zijn de beide N-terminale peptiden mogelijk geschikter.

Daarnaast zijn NP's goede indicatoren voor de prognose van hartfalen, veel beter dan de ‘klassieke’ neurohormonen noradrenaline en renine.30 31 Opeenvolgende bepalingen van NP's zijn waarschijnlijk ook nuttig bij het volgen en aanpassen van therapie bij patiënten met hartfalen, waarbij blijvend verhoogde plasmaconcentraties aanleiding zijn om de therapie te intensiveren om concentraties zoveel mogelijk te normaliseren.32

Rechterventrikeloverbelasting

Gezien de locatie van de productie van BNP en ANP mag verwacht worden dat concentraties daarvan ook informatie kunnen geven over de toestand van het rechter ventrikel, en dat blijkt inderdaad zo te zijn. Bij asymptomatische patiënten met een rechterventrikeloverbelasting ten gevolge van (gecorrigeerde) congenitale hartafwijkingen (zoals tetralogie van Fallot en longklepstenose) zijn ANP- en BNP-concentraties statistisch significant verhoogd en invers gecorreleerd met de ejectiefractie van het rechter ventrikel.33 Ook bij patiënten met een acute longembolie en daardoor belasting van het rechter ventrikel zijn verhoogde BNP-concentraties vastgesteld.34

Nierfalen

Bij chronisch nierfalen zijn NP's vaak sterk verhoogd, met als mogelijke oorzaken overvulling, verminderde renale klaring en cardiale disfunctie.35 36 Bij chronische hemodialysepatiënten kunnen de plasmaconcentraties sterk variëren. Bij 7 chronisch gedialyseerde patiënten vonden wij vóór dialyse waarden van 90 tot 2617 pmol/l voor ANP en van 6 tot 2235 pmol/l voor BNP; één uur na dialyse waren de concentraties met respectievelijk 32 en 7 gedaald, wat erop wijst dat overvulling inderdaad een rol kan spelen bij de verhoogde waarden. Een dergelijke daling na dialyse is ook door anderen gevonden.37

Hypertensie

Bij hypertensie zijn de concentraties van de NP's meestal verhoogd wanneer de hypertensie gepaard gaat met linkerventrikelhypertrofie (LVH),38-40 waarbij BNP beter correleert met de linkerventrikelmassa dan ANP.

Bij hypertensiepatiënten zonder duidelijk hartfalen bleken ANP en BNP verhoogd te zijn bij degenen met concentrische LVH, maar niet bij degenen zonder LVH of met excentrische LVH.41 Het bepalen van BNP als screeningstest voor LVH in bevolkingsonderzoek wordt wel gepropageerd,42 43 maar het nut hiervan is twijfelachtig. Zo bleek in een bevolkingsonderzoek bij 610 personen van middelbare leeftijd de plasma-BNP-concentratie weliswaar statistisch significant verhoogd te zijn bij personen met LVH en bij personen met systolische disfunctie, maar de positieve predictieve waarde van BNP van 32 voor het opsporen van LVH is te laag om deze bepaling als screeningstest te kunnen aanbevelen.44

farmacologische beïnvloeding

Infusies van ANP zijn toegepast om natriurese en diurese bij patiënten met hartfalen en de nierdoorbloeding bij patiënten met nierfalen te doen toenemen.45 46 Toediening van een recombinant-humaan BNP-preparaat (nesiritide; niet in Nederland geregistreerd) aan patiënten met gedecompenseerd hartfalen heeft gunstige effecten.47 Daar toediening van NP's noodzakelijkerwijze via een continu intraveneus infuus moet geschieden, is gezocht naar alternatieven om een concentratieverhoging van NP's te bewerkstelligen. Daarvoor zijn nu twee methoden beschikbaar.

De eerste bestaat uit het gebruik van farmaca die het neutraal endopeptidase (NEP) remmen, het enzym dat (naast de klaringsreceptor) verantwoordelijk is voor de afbraak van ANP en BNP. Een voorbeeld is candoxatril (niet in Nederland geregistreerd), dat inderdaad een stijging van de ANP- (en BNP-)concentratie induceert.48 Daarnaast is er de ontwikkeling van farmaca die zowel NEP als het angiotensineconverterend enzym (ACE) remmen, zoals omapatrilaat.49 Omdat NEP niet alleen betrokken is bij de afbraak van NP's, maar ook bij de afbraak van andere peptiden, zoals angiotensine II, endotheline en bradykinine, is een mogelijke bijwerking van NEP-remmers of gecombineerde NEP-ACE-remmers dat hierdoor de concentraties van genoemde peptiden stijgen, waardoor eventueel gunstige effecten kunnen worden tegengewerkt. Over de klinische mogelijkheid om de klaringsreceptor te blokkeren is nog weinig bekend.

Een tweede mogelijke methode berust op het gegeven dat bètablokkers, die in toenemende mate ook bij chronisch hartfalen worden voorgeschreven, de concentraties van de NP's doen stijgen. Zo vonden wij na 6 weken toediening van bisoprolol bij patiënten met hypertensie een duidelijke toename van ANP- en BNP-concentraties, een stijging die niet optrad bij toediening van de angiotensine-II-receptorblokker losartan (figuur 2). Als verhoging van de concentraties van NP's onder invloed van bètablokkers een gunstig therapeutisch effect heeft, kan door het verbeteren van de myocardfunctie juist een daling van de productie van NP's optreden. Dit kan verklaren waarom chronische behandeling met een bètablokker bij patiënten met hartfalen niet automatisch met een stijging van de NP-concentraties gepaard gaat.50

conclusie

De bepaling van een of meer van de NP's kan een belangrijk biochemisch hulpmiddel gaan worden voor het inschatten van de hartfunctie, zoals creatinine dat is voor de nierfunctie. Wij verwachten dat het gebruik van deze bepalingen voor de differentiaaldiagnose bij acute dyspnoe, voor de diagnostiek van hartfalen en longembolie, voor het identificeren van hartpatiënten met het hoogste risico en voor de controle op adequate therapie, een hoge vlucht zal gaan nemen. Farmacologische beïnvloeding van de ANP- en BNP-concentraties met als doel versterking van natriurese, diurese en vaatverwijding bij patiënten met hartfalen staat nog in de kinderschoenen. Afgewacht moet worden of dergelijke therapieën in de toekomst toepassing zullen gaan vinden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.