Antifibrinolytische therapie bij subarachnoïdale bloedingen

Inleiding

Een subarachnoïdale bloeding veroorzaakt door een gebarsten aneurysma is een niet-zeldzame en ernstige aandoening. In westerse landen worden jaarlijks 10 tot 20 mensen per 100.000 inwoners door een subarachnoïdale bloeding getroffen.1 Voor Nederland komt dit neer op ongeveer 2100 mensen per jaar. De patiënten krijgen van de ene seconde op de andere zeer heftige hoofdpijn, waarover zij meestal zeggen nooit tevoren zoiets te hebben meegemaakt. Bij ongeveer de helft van de patiënten blijft het bewustzijn ongestoord. Als het bewustzijn is veranderd, kan dit variëren van een lichte verwardheidstoestand tot diep coma. De verwardheidstoestand wordt wel eens aangezien voor een hysterische schemertoestand. De bewustzijnsstoornis varieert in duur van slechts enkele minuten tot aanhoudend. Bij ongeveer een op de tien patiënten is er bij het ontstaan van de bloeding een epileptisch insult.

Bij onderzoek kan nekstijfheid worden gevonden, maar het kan tot 24 uur na de bloeding duren voordat deze ontstaat.2 Aangezien de lichaamstemperatuur kan stijgen en in het perifere bloed leukocytose kan worden gevonden, is verwarring met meningitis zeer wel mogelijk. Bij neurologisch onderzoek wordt vaak, met uitzondering van de nekstijfheid, niets bijzonders gevonden. Bij slechts een vijfde van de patiënten worden bij funduscopie preretinale bloedingen gezien. Eenzijdige verlammingsverschijnselen komen meestal niet voor en bij onderzoek van de reflexen worden doorgaans geen verschillen tussen links en rechts gevonden. Als de patiënt comateus wordt aangetroffen en nekstijfheid nog niet aanwezig is (of onderzoek daarnaar niet is gedaan), kan zonder aanvullend onderzoek het onderscheid met een coma door een interne aandoening moeilijk zijn.

Als de diagnose subarachnoïdale bloeding wordt overwogen, is computertomografie (CT) thans het eerste onderzoek dat wordt verricht en niet de lumbale punctie.3 Bij CT-onderzoek kan een andere oorzaak voor de subarachnoïdale bloeding dan een gebarsten aneurysma worden vastgesteld en in dat geval is ook een andere behandeling vereist. Aangetoond is dat lumbale punctie na een subarachnoïdale bloeding de toestand van de patiënt kan verslechteren.4

Een derde van de patiënten overlijdt of wordt ernstig geïnvalideerd door de directe gevolgen van de bloeding.5 Therapeutisch kan deze patiënten bijna niets worden geboden. Aanvankelijk overleeft twee derde van de patiënten de bloeding in redelijke toestand, maar in de daaropvolgende drie weken overlijdt de helft van hen of wordt ernstig geïnvalideerd door verschillende complicaties.6 De behandeling van patiënten met een subarachnoïdale bloeding is gericht op het tegengaan van deze complicaties. De recidiefbloeding en het cerebrale infarct zijn daarvan de meest voorkomende. Het beoordelen van de invloed van verschillende behandelingen op deze complicaties is lange tijd moeizaam geweest, omdat de diagnostiek ervan werd verwaarloosd.7 Als de toestand van een patiënt na een subarachnoïdale bloeding achteruitgaat, moeten als verklaring niet alleen de recidiefbloeding en het cerebrale infarct worden overwogen, maar ook andere oorzaken, zoals hydrocefalus,8 toenemend ruimte-innemende effecten van een hematoom, een epileptische aanval en buiten de hersenen gelegen complicaties zoals respiratoire insufficiëntie en bloeddrukdalingen.7 Sedert de komst van de computertomografie kunnen de verschillende complicaties veel beter worden onderscheiden.9

Het voorkÓmen van recidiefbloedingen

Recidiefbloedingen kunnen worden voorkómen door het aneurysma operatief uit te schakelen. In de vijftiger jaren is getracht patiënten binnen drie dagen na de bloeding te opereren, maar de resultaten waren slechter dan het natuurlijke beloop. In de jaren daarna werd gevonden dat goede operatieresultaten kunnen worden bereikt als de operatie tot minstens tien dagen na de bloeding wordt uitgesteld en alleen wordt verricht bij patiënten die in goede neurologische toestand verkeren, d.w.z. zonder gedaald bewustzijn en zonder neurologische uitvalverschijnselen. Verbetering van de operatie- en anesthesietechniek heeft in de afgelopen jaren het vroeg opereren, d.w.z. binnen drie dagen na de bloeding, in sommige centra weer ingang doen vinden.10 Het juiste tijdstip van operatie en de keuze welke patiënten moeten worden geopereerd, zijn thans nog onderwerp van vele discussies en onderzoekingen.

Een andere mogelijkheid waarmee recidiefbloedingen zouden kunnen worden voorkómen, is de toediening van antifibrinolytica. Als bloed de subarachnoïdale ruimte binnenkomt, komen uit de beschadigde meningen activatoren van het fibrinolytische systeem vrij, met als gevolg dat het stolsel rond het gebarsten aneurysma oplost en recidiefbloedingen ontstaan.11 Door het toedienen van antifibrinolytica zou deze stolselafbraak kunnen worden tegengegaan. Deze middelen kunnen worden toegepast bij patiënten die niet in aanmerking komen voor operatie en bij patiënten bij wie de operatie moet worden uitgesteld. Sinds 1967 wordt deze behandeling bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding toegepast, maar tot 1984 was niet duidelijk of deze middelen recidiefbloedingen kunnen voorkomen.12

Onderzoek naar de doelmatigheid van antifibrinolytica

Van 1967 tot 1984 verschenen 29 verslagen van onderzoek over dit onderwerp in de Engelstalige medische literatuur.12 In 15 ervan werden de resultaten van behandeling met antifibrinolytica vergeleken met de resultaten die in voorgaande jaren waren verkregen, toen nog geen antifibrinolytica werden gegeven. Een groot bezwaar van deze methode is dat vele andere factoren de kans op een recidiefbloeding bepalen, en die factoren moeten dan ook gelijk over beide groepen zijn verdeeld. Dit is bij dergelijk onderzoek met een zogenaamde historische controlegroep zelden of nooit het geval. Bovendien kan inmiddels de wijze waarop de diagnose recidiefbloeding werd gesteld, zijn veranderd, of de recidiefbloeding werd met een onbetrouwbare methode, zoals liquoronderzoek,13 vastgesteld, of alleen door af te gaan op klinische kenmerken.9 Hiertegen zou kunnen worden ingebracht dat door het vergelijken van de sterftecijfers een indruk kan worden verkregen over de effectiviteit van de therapie. Ook hier geldt dat velerlei factoren de sterfte bepalen; een verschil in sterfte kan veroorzaakt zijn door een andere factor dan de antifibrinolytische therapie. Daarom is de beste methode om het effect van antifibrinolytica bij een subarachnoïdale bloeding te beoordelen, het vergelijken van twee patiëntengroepen in een zogenaamde dubbelblinde, gecontroleerde, gerandomiseerde trial.

Veertien trials, maar geen antwoord

Tot 1984 zijn 14 trials gepubliceerd, maar toch bleef onduidelijk of antifibrinolytica effect hadden.12 De conclusie van 9 onderzoeken was dat antifibrinolytische therapie onwerkzaam was. Zeven van deze onderzoekingen waren met een te klein aantal patiënten opgezet, zodat een belangrijk therapie-effect gemakkelijk kon worden gemist. Anders gezegd: de kans op een type II-fout was groot (een type II-fout wordt gemaakt als wordt geconcludeerd dat geen belangrijk verschil bestaat, terwijl er in werkelijkheid wel een belangrijk verschil is, dit in tegenstelling tot de meer bekende type I-fout, waarbij geconcludeerd wordt dat er een belangrijk verschil bestaat, terwijl dit verschil er niet is).14

Twee onderzoeken hadden als conclusie dat antifibrinolytica niet werkzaam zijn, maar bestudering van de resultaten levert een andere conclusie op en wel dat antifibrinolytica recidiefbloedingen bevorderen. Deze twee laatste onderzoeken zijn er – achteraf – een goed voorbeeld van hoe moeilijk de diagnose recidiefbloeding kan zijn.

Vijf onderzoeken hadden als conclusie dat antifibrinolytica inderdaad recidiefbloedingen voorkómen. Deze onderzoeken waren niet overtuigend, omdat bij twee een onjuiste randomisatiemethode werd gebruikt, terwijl de drie andere niet konden overtuigen door het ontbreken van een dubbelblinde opzet. Doordat het bekend was of een patiënt al dan niet met antifibrinolytica werd behandeld, kon bij het beoordelen of de patiënt wel of niet een recidiefbloeding had doorgemaakt vooroordeel een rol spelen, en bovendien kon de behandeling in de twee groepen ook in andere opzichten verschillend zijn geweest.

Het is opvallend dat in deze trials vooral werd nagegaan of antifibrinolytische therapie recidiefbloedingen voorkómt en niet of deze behandeling tot een betere uiteindelijke toestand van de patiënt leidt. Als alle aandacht is gericht op het voorkómen van recidiefbloedingen, dan heeft het onderzoek een verklarend (Engels: explanatory) karakter.15 Antifibrinolytica worden toegediend op grond van de veronderstelling dat fibrinolyse een rol speelt bij het ontstaan van recidiefbloedingen. Als deze therapie inderdaad recidiefbloedingen voorkómt, dan is daardoor de veronderstelling niet verworpen en is onze kennis omtrent de oorzaak van recidiefbloedingen toegenomen. Daaruit kan dan echter nog niet worden geconcludeerd dat de therapie ook moet worden toegepast. Het middel kan vele bijwerkingen hebben, die het gunstige effect op de recidiefbloeding tenietdoen. Een verklarend onderzoek heeft voor klinisch handelen slechts dan betekenis als de veronderstelling ‘fibrinolyse speelt een rol bij recidiefbloedingen’ kan worden verworpen.

Een zogenaamd pragmatisch opgesteld onderzoek gaat na of de behandeling de uiteindelijke toestand van de patiënt verbetert.15 De conclusie van een dergelijk onderzoek leidt altijd tot een therapie-advies. Een pragmatisch onderzoek kan ook tot meer kennis leiden. Als de uiteindelijke toestand van de patiënt door de antifibrinolytische behandeling is verbeterd, zal dit een gevolg zijn van de remming van de fibrinolytische activiteit en daarmee is aangetoond dat fibrinolyse een rol speelt bij het ontstaan van recidiefbloedingen. Verbetert de uiteindelijke toestand niet, dan kan niets worden geconcludeerd over de relatie tussen fibrinolytische activiteit en recidiefbloedingen.

De laatste trial?

In vier centra (Rotterdam-Dijkzigt; Amsterdam-Academisch Medisch Centrum; Glasgow-Institute of Neurological Sciences; Londen-Royal Free Hospital) werd opnieuw een trial georganiseerd volgens het gerandomiseerde dubbelblinde principe. Om de kans op het missen van een belangrijk therapie-effect zo klein mogelijk te maken, werd vooraf berekend hoeveel patiënten de trial moest omvatten. De belangrijkste vraag was of de uiteindelijke toestand van de patiënten die waren behandeld met antifibrinolytica, verbeterde (pragmatisch onderzoek). Tevens werden alle vormen van klinische achteruitgang na de eerste bloeding nauwkeurig onderzocht en de diagnose van de complicatie werd zo mogelijk met een CT-scan bevestigd (verklarend onderzoek).

In totaal werden 479 patiënten in het onderzoek opgenomen. Tranexaminezuur (Cyklokapron) (241 patiënten) of placebo (238 patiënten) werd gedurende vier weken toegediend. Deze behandeling werd gestopt op de dag van operatie of als een andere diagnose dan bloeding door een aneurysma werd gesteld. Alle patiënten werden meegeteld bij het beoordelen van de behandelingsresultaten. De uiteindelijke toestand van de twee groepen patiënten, vastgesteld drie maanden na de bloeding, was statistisch niet significant verschillend (tabel). Als het 95-betrouwbaarheidsinterval van het verschil in sterfte wordt berekend, dan is dit interval te klein om van klinische betekenis te kunnen zijn (-6 tot 11).16 Toch was tranexaminezuur niet onwerkzaam. In de placebogroep had 24 een recidiefbloeding, in de tranexaminezuurgroep 9. Het gunstige effect werd echter tenietgedaan door andere complicaties, voornamelijk een toegenomen aantal cerebrale infarcten in de tranexaminezuurgroep (zie de tabel).

De resultaten van dit onderzoek tonen duidelijk aan dat het zin heeft pragmatisch en verklarend onderzoek van elkaar te onderscheiden, aangezien het verklarende gedeelte van het onderzoek aantoont dat antifibrinolytische therapie effect heeft, maar het pragmatische gedeelte dat de uiteindelijke toestand van de patiënt niet is verbeterd. Op grond van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat behandeling met tranexaminezuur na een subarachnoïdale bloeding geen zin heeft, maar hier moet aan worden toegevoegd: tenzij cerebrale infarcten kunnen worden voorkómen.

Het voorkÓmen van cerebrale infarcten

De cerebrale infarcten na een subarachnoïdale bloeding zijn andere infarcten dan die wij in het Nederlands aanduiden met beroerte.17 Bij een beroerte ontstaan de neurologische uitvalverschijnselen plotseling, het bewustzijn is zelden gedaald, het infarct is tot één vaatgebied beperkt en de oorzaak is meestal een trombo-embolie afkomstig van de veranderde vaatwand of uit het hart. De infarcten na een subarachnoïdale bloeding ontstaan daarentegen meestal geleidelijk, het bewustzijn is bij de meerderheid van de patiënten gedaald, het infarct beperkt zich vaak niet tot één vaatgebied en vanouds worden deze infarcten in verband gebracht met arteriële vaatspasmen. Angiografisch zijn deze spasmen aantoonbaar bij tot 62 van de patiënten, afhankelijk van het tijdstip waarop de angiografie wordt gedaan.18 Andere factoren blijken ook een rol te spelen.

In de literatuur wordt gemeld dat bij enkele patiënten de cerebrale ischemie na een subarachnoïdale bloeding kon worden bestreden door het plasmavolume te vergroten.19 Deze waarnemingen hebben geleid tot onderzoek naar veranderingen in het plasmavolume na een subarachnoïdale bloeding. Wijdicks et al. toonden aan dat bij patiënten met hyponatriëmie na een subarachnoïdale bloeding, vaker een cerebraal infarct ontstond dan bij patiënten met een voortdurend normaal natriumgehalte van het serum.20 Deze hyponatriëmie werd algemeen toegeschreven aan het zogenaamde ‘syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion’. De hyponatriëmie is daarbij een gevolg van hypervolemie en de behandeling bestaat dan ook uit vochtbeperking. Onlangs is aangetoond dat hyponatriëmie na een subarachnoïdale bloeding niet gepaard gaat met een toename, maar, meestal, met een afname van het plasmavolume en dat de natriumbalans meestal negatief was in de dagen voorafgaande aan het ontstaan van de hyponatriëmie.21 Omdat de patiënten met hyponatriëmie nu juist meestal met vochtbeperking werden behandeld, ontstond een nog ernstiger hypovolemie en dit is waarschijnlijk de verklaring voor het verband tussen hyponatriëmie en infarcten.

Een andere factor die een rol speelt bij het ontstaan van cerebrale infarcten is de behandeling met antihypertensiva. Na een subarachnoïdale bloeding kan gedurende de eerste weken hypertensie ontstaan bij patiënten die tevoren geen hypertensie hadden. Deze hypertensie werd dikwijls bestreden omdat anders de kans op recidiefbloedingen groter geacht wordt. Patiënten zonder hypertensie in de voorgeschiedenis die behandeld waren met antihypertensiva, bleken echter een verhoogde kans op infarcten te hebben (niet gepubliceerde gegevens), waarschijnlijk doordat de cerebrale bloeddoorstroming ongunstig wordt beïnvloed. Onderzocht moet nog worden of terughoudend gebruik van antihypertensiva en op peil houden van het plasmavolume het aantal cerebrale infarcten doet verminderen zonder de recidiefbloedingen te doen toenemen. Het is al met al voorstelbaar dat de laatste trial een andere uitslag zou hebben laten zien, indien de patiënten niet met vochtbeperking en niet met antihypertensiva zouden zijn behandeld.

Het is ook van belang te onderzoeken of de duur van de antifibrinolytische therapie zodanig zou kunnen worden gewijzigd dat de gunstige werking op het aantal recidiefbloedingen blijft bestaan maar de infarct-bevorderende werking verdwijnt. Herseninfarcten komen bij patiënten behandeld met tranexaminezuur vooral voor vanaf de zesde dag van behandeling.17 Dit is de periode waarin de vaatspasmen vooral voorkomen. Mogelijk ontstaan in spastische vaten microtrombi waardoor de cerebrale doorbloeding wordt belemmerd, en wordt het ontstaan van deze trombi bevorderd als tijdens vaatspasme antifibrinolytica worden toegediend. Het lijkt daarom wenselijk geen antifibrinolytica meer toe te dienen in de periode waarin vaatspasme kan voorkomen. Het is echter de vraag of een behandelingsduur van vijf dagen lang genoeg is voor het verminderen van het aantal recidiefbloedingen. Antifibrinolytica na een subarachnoïdale bloeding werden tot heden altijd ten minste gedurende drie weken gegeven, omdat dit de periode is waarin de recidiefbloedingen vooral voorkomen en omdat fibrine-afbraakprodukten tot in de vijfde week na de bloeding in de liquor cerebrospinalis werden gevonden.2223 Onlangs is echter aangetoond dat deze afbraakprodukten geen goede maat zijn voor de duur van de fibrinolytische activiteit in de subarachnoïdale ruimte, maar dat ze een uiting zijn van een beschadigde bloed-liquorbarrière. Ze kunnen daarom niet worden gebruikt voor het bepalen van de optimale behandelingsduur.24

Conclusie

Het is al met al aantrekkelijk te onderzoeken of (1) een kortdurende antifibrinolytische therapie gecombineerd met (2) het op peil houden van het plasmavolume en (3) terughoudendheid bij het gebruik van antihypertensiva in de eerste weken na de subarachnoïdale bloeding het aantal recidiefbloedingen vermindert zonder gelijktijdig het aantal cerebrale infarcten te doen toenemen. Een dergelijk onderzoek is niet onbelangrijk. Zolang niet alle patiënten kunnen worden geopereerd en operaties moeten worden uitgesteld, blijft behoefte bestaan aan een medicamenteuze therapie waarmee het aantal recidiefbloedingen kan worden verminderd.