Angio-oedeem en urticaria bij frequent gebruikte geneesmiddelen

Dames en Heren,

Angio-oedeem is een acuut optredend, plaatselijk, ‘non-pitting’ oedeem van de subcutis of de submucosa. Het oedeem is voorbijgaand van aard, maar kan enkele uren tot dagen blijven bestaan. Soms gaat angio-oedeem gepaard met urticaria. Angio-oedeem komt het meest voor in het gelaat, de extremiteiten, de genitalia en de slijmvliezen van mondholte, farynx en larynx. In geval van oedeem van de tong, farynx of larynx, bestaat kans op een levensbedreigende obstructie van de ademweg. Angio-oedeem en urticaria zijn meestal idiopathisch. Daarnaast kunnen de klachten verschillende oorzaken hebben, waaronder het gebruik van geneesmiddelen (tabel 1 en 2).

Wij beschrijven in deze klinische les 3 casussen waarin geneesmiddelenreacties optreden na het gebruik van veelvoorgeschreven geneesmiddelen die zich alle uiten als angio-oedeem of urticaria. Aan de 3 reacties ligt steeds een ander pathofysiologisch mechanisme ten grondslag. Het gaat daarbij om zowel allergische mechanismen, dat wil zeggen IgE-gemedieerde, als niet-allergische mechanismen.

Een IgE-gemedieerde reactie, type I volgens de classificatie van Gell en Coombs, is de bekendste oorzaak van angio-oedeem en urticaria door geneesmiddelen. Hierbij treden de verschijnselen binnen enkele minuten tot ongeveer een uur na toediening op. Bij de minder bekende, niet-allergische reacties, kan het beloop anders zijn. Zo kan angio-oedeem of urticaria vele uren na inname van het middel optreden, of slechts incidenteel, bij chronisch gebruik van het bewuste geneesmiddel. Het is belangrijk dat artsen hiervan op de hoogte zijn en het geneesmiddel op tijd staken, aangezien de reactie een volgende keer ernstiger of zelfs levensbedreigend kan zijn.

Een niet-allergische geneesmiddelenreactie met angio-oedeem of urticaria wordt meestal gediagnosticeerd op basis van de anamnese. Zonodig kan de patiënt worden doorverwezen naar een allergoloog of dermatoloog met het aandachtsgebied allergie. Bij twijfel over de oorzaak van het angio-oedeem of de urticaria, kan deze verdere analyse verrichten om andere oorzaken uit te sluiten. Soms kan de reactie worden bevestigd met een diagnostische test. Andere redenen om te verwijzen zijn het advies over het geneesmiddelengebruik in de toekomst (het vermijden van een geneesmiddelengroep of slechts van een enkel middel) of het vinden van een veilig alternatief geneesmiddel.

Patiënt A was een 69-jarige man die vanwege recidiverende zwellingen in het gelaat werd verwezen naar het allergiespreekuur op de polikliniek Dermatologie. Hij had deze klachten sinds 1 jaar. De zwellingen traden zonder aanleiding op, maar werden steeds ernstiger. Patiënt gebruikte sinds enkele jaren enalapril tegen hypertensie. Recent was hij acuut opgenomen op de intensive care met respiratoire insufficiëntie door progressief angio-oedeem van de tong. Hij werd geïntubeerd via de neus en kreeg behandeling met epinefrine, antihistaminica en glucocorticosteroïden. Na 2 dagen kon de tube weer verwijderd worden. Laboratoriumonderzoek toonde ongestoorde uitslagen voor complementfactor C4 en C1-esteraseremmer. Op basis van de anamnese werd de diagnose ‘angio-oedeem, geïnduceerd door een ACE-remmer’ gesteld. Bij ontslag kreeg patiënt het advies in de toekomst geen ACE-remmers en bij voorkeur ook geen angiotensine II-antagonisten meer te gebruiken.

Patiënt B, een vrouw van 40 jaar, werd met een mogelijke geneesmiddelenallergie verwezen naar de polikliniek Dermatologie. Zij had jeukende huidafwijkingen ontwikkeld over het hele lichaam, een uur nadat zij voor een ontsteking van haar hand diclofenac 50 mg had geslikt. Ook zwollen haar handen, en lippen op, en had zij zwellingen in haar keel waardoor zij klachten kreeg van kortdurende benauwdheid. Patiënte nam 5 dagen na dit incident opnieuw een tablet diclofenac in, waarna zij binnen 15 min tintelingen kreeg in de mond, gevolgd door zwellingen van de lippen en de keel en urticaria over het gehele lichaam. Deze symptomen waren ernstiger dan bij de eerste aanval. Nadat ambulanceverpleegkundigen haar antihistaminica en glucocorticosteroïden hadden gegeven, namen de klachten snel af. Patiënte had geen rinitis, astma of neuspoliepen. Een skinprick-test (skinprick-test is de gangbare term in Nederland en ook nederlandstalige literatuur) met diclofenac was negatief, wat een IgE-gemedieerde reactie minder waarschijnlijk maakte. Na een orale provocatietest met acetylsalicylzuur kreeg patiënte een prikkelend gevoel in de mond. Hiermee leek een niet-allergische reactie op NSAID’s de waarschijnlijkste diagnose. Patiënte kreeg het advies om in de toekomst alle NSAID’s te vermijden. De allergoloog deed hierop een orale provocatietest met een selectieve cyclo-oxygenase(COX)-2-antagonist. Daarbij trad geen reactie op, waarmee voor patiënte een veilig alternatief gevonden was.

Patiënt C, een 54-jarige vrouw, werd met een anafylactische shock opgenomen op de Eerste Hulp. Zij had een kwartier na inname van een eerste tablet amoxicilline-clavulaanzuur jeukende handpalmen en voetzolen gekregen. Daarna ontstonden gegeneraliseerde urticaria, zwellingen van het gelaat en van de keel. Dit leidde tot benauwdheid en vervolgens tot bewustzijnsverlies. In het verleden had patiënte verschillende kuren amoxicilline-clavulaanzuur gehad, zonder dat hierbij klachten waren opgetreden. Op de Eerste Hulp kreeg zij epinefrine, antihistaminica en glucocorticosteroïden, waarmee de symptomen na enkele uren verdwenen. Aanvullend onderzoek bestond uit een skinprick-tests met amoxicilline en één met het combinatiepreparaat van amoxicilline-clavulaanzuur. Beide waren negatief. Intracutane tests met amoxicilline waren positief vanaf een verdunning van 1:100. De diagnose ‘type I-allergie voor amoxicilline’ werd gesteld en patiënte kreeg het advies om in de toekomst geen antibiotica uit de penicillinegroep meer te gebruiken en bij voorkeur ook geen cefalosporinen van de eerste en tweede generatie.

Beschouwing

Angio-oedeem door ACE-remmers

Sinds de jaren 80 van de vorige eeuw worden ACE-remmers frequent voorgeschreven bij de behandeling van hypertensie en decompensatio cordis. Angio-oedeem bij ACE-remmergebruik werd voor het eerst beschreven in 1984 en is één van de belangrijkste bijwerkingen van deze geneesmiddelengroep.1 De geschatte incidentie bedraagt 0,1-2,2%, waarbij vrouwen vaker last hebben dan mannen.2 Het optreden van angio-oedeem is niet gerelateerd aan gebruik van één specifieke ACE-remmer, maar aan gebruik van de gehele geneesmiddelengroep. Dosisafhankelijkheid is voor ACE-remmer geïnduceerd angio-oedeem niet aagetoond.3 Bij patiënten met een idiopathisch of hereditair angio-oedeem en bij patiënten met een deficiëntie van het enzym dipeptidylpeptidase 4, kan het gebruik van ACE-remmers de symptomen verergeren.

Angio-oedeem geïnduceerd door een ACE-remmer, treedt meestal op in het gelaat, de nek of de slijmvliezen van mond- en keelholte. Vaak staat het oedeem van de tong op de voorgrond, zoals ook bij patiënt A het geval was. Het gaat zelden gepaard met urticaria. Bij ongeveer een kwart van de patiënten manifesteert het angio-oedeem zich in de eerste maand van de behandeling met de ACE-remmer.3 Bij de overige patiënten kan het maanden tot meer dan 10 jaar duren voordat er klachten ontstaan. Het optreden van het oedeem is niet gerelateerd aan het tijdstip van inname van het geneesmiddel: het oedeem kan op elk willekeurig moment ontstaan..

Vaak duurt het lang, gemiddeld 10 maanden, voordat de ACE-remmer als oorzaak voor het angio-oedeem wordt onderkend en de behandeling met dit middel wordt gestaakt.4 Het gevaar bestaat dat de aanvallen ernstiger en potentieel levensbedreigend worden bij het continueren van de medicatie. Het is dan ook van groot belang dat de behandelend arts van deze mogelijke bijwerking op de hoogte is. Tegenover patiënt A hadden zowel de huisarts als de internist ontkend dat hij het angio-oedeem kreeg door de ACE-remmer, ook al had hij dit zelf in de bijsluiter gelezen en het bij herhaling aan zijn artsen voorgelegd.

Het pathofysiologisch mechanisme van angio-oedeem bij ACE-remmers berust niet op een allergische reactie, maar op een toegenomen concentratie bradykinine in de weefsels. Bradykinine leidt tot vasodilatatie waardoor angio-oedeem kan ontstaan. ACE-remmers verhogen de concentratie bradykinine door een remmend effect op de afbraak en een verhoging van de vaatwandpermeabiliteit voor bradykinine.5 Vooral enalapril en lisinopril leiden tot angio-oedeem.3,4

Histamine lijkt geen rol te spelen bij het ontstaan van angio-oedeem dat door een ACE-remmer wordt geïnduceerd, waardoor er geen reden bestaat om bij de behandeling antihistaminica toe te dienen. Tijdens de acute fase van de opname van patiënt A was de oorzaak van het angio-oedeem niet duidelijk. Omdat men een allergische reactie vermoedde, werd hij toen wel behandeld met antihistaminica.

Het is belangrijk om met aanvullend onderzoek andere oorzaken van angio-oedeem uit te sluiten, zoals voedselallergie en hereditair angio-oedeem (zie tabel 1). De patiënt dient geadviseerd te worden om in de toekomst ACE-remmers te vermijden en bij voorkeur ook geen angiotensine II-antagonisten te gebruiken. Volgens een klein aantal studies is namelijk de kans dat patiënten die angio-oedeem kregen na gebruik van een ACE-remmer, dit ook ontwikkelen bij een angiotensine II-antagonist 0-9,2%.6

Niet-allergisch angio-oedeem door NSAID’s

NSAID’s behoren wereldwijd tot de meest gebruikte geneesmiddelen. Ze worden toegepast bij verschillende aandoeningen vanwege hun analgetische, anti-inflammatoire en antipyretische eigenschappen.7 Een geneesmiddelenreactie op NSAID’s is meestal niet-allergisch van aard. Twee klinische uitingsvormen komen het meest voor: een vorm waarbij urticaria of angio-oedeem optreedt en een vorm waarbij bronchiaal astma of rinosinusitis ontstaat. Daarnaast kunnen mengvormen voorkomen, waarbij zowel reacties van de huid als van de luchtwegen optreden.

Urticaria met of zonder angio-oedeem treedt doorgaans binnen 30 min tot enkele uren na inname op. Het angio-oedeem is meestal gelokaliseerd in het gelaat of aan de lippen. Verder is bekend dat bij 70% van de patiënten met een niet-allergische reactie op acetylsalicylzuur ook neuspoliepen voorkomen.

De prevalentie van niet-allergische geneesmiddelenreacties op NSAID’s in de algemene populatie bedraagt 0,6-5,9%. Het komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.7 Bij astmatici loopt de prevalentie op tot wel 21% en ook patiënten met chronische urticaria lopen meer risico op een verergering van het klinisch beeld als ze NSAID’s gebruiken.8 Een allergische reactie op NSAID’s is zeldzaam en het betreft dan een reactie op één specifiek NSAID.

Het pathofysiologisch mechanisme van niet-allergisch angio-oedeem door NSAID’s is niet volledig opgehelderd, maar het staat vast dat remming van het enzym cyclo-oxygenase(COX) 1 een belangrijke rol speelt. Als gevolg van remming van dit enzym wordt de productie van prostaglandine E2 verminderd tijdens de ontstekingsreactie, waardoor de concentratie leukotriënen in de weefsels toeneemt. Leukotriënen leiden tot vasodilatatie waardoor angio-oedeem en urticaria kunnen ontstaan. In theorie kunnen alle COX-1 remmende middelen een dergelijke reactie veroorzaken waardoor de patiënt potentieel op verschillende NSAID’s reageert.

Bij verdenking op een allergische dan wel niet-allergische geneesmiddelenreactie op NSAID’s kan de diagnose alleen met zekerheid worden gesteld met een orale provocatietest met het verdachte middel in een klinische setting.8 Dit wordt afgeraden als de doorgemaakte reactie ernstig was. Een provocatietest met acetylsalicylzuur kan behulpzaam zijn in het differentiëren tussen een geïsoleerde allergische reactie voor een enkel NSAID en een niet-allergische reactie op meestal multipele NSAID’s.9

De behandeling van een anafylactische reactie bestaat uit intraveneuze toediening van adrenaline, clemastine en corticosteroïden. Daarnaast dient de patiënt het advies te krijgen om in de toekomst geen NSAID’s meer te gebruiken. Bij de meeste patiënten blijkt paracetamol een veilig alternatief of, zoals bij patiënte B, een selectieve remmer van cyclo-oxygenase(COX) 2, bijvoorbeeld etericoxib of celecoxib. Om de veiligheid te garanderen is voorafgaand aan het gebruik wel een orale provocatietest nodig.

IgE-gemedieerde reactie op bètalactamantibiotica

De groep bètalactamantibiotica omvat penicillinen, cefalosporinen, monobactams en carbapenems. De prevalentie van een type I-allergie voor deze groep wordt geschat op 0,01-0,3% per voorgeschreven kuur.10 Een allergische reactie op deze antibiotica is de meest voorkomende IgE-gemedieerde geneesmiddelenreactie. Een dergelijke allergie kan gericht zijn tegen de bètalactamring, een subgroep met overeenkomstige zijketen of een specifiek antibioticum. Amoxicilline is tegenwoordig wereldwijd het meest voorgeschreven bètalactamantibioticum. Bij een IgE-gemedieerde allergische reactie op bètalactamantibiotica ontstaat binnen een uur na toediening urticaria, al dan niet met angio-oedeem, gevolgd door andere klachten die passen bij anafylaxie zoals braken, kortademigheid en hypotensie.

De European Network for Drug Allergy (ENDA) heeft diverse diagnostische algoritmes beschreven die uitgevoerd kunnen worden bij een verdenking op een type I-allergie voor een bètalactamantibioticum.11 Dit kan onder andere met de skinprick-tests en met intracutane tests. De sensitiviteit van een intracutane test is vaak hoger dan van een skinprick-test. Daarom wordt een negatieve skinprick-test indien mogelijk gevolgd door een intracutane test. Dit kan alleen als een intraveneus preparaat beschikbaar is. In geval van penicilline en amoxicilline kunnen ook ImmunoCAP-tests met serum verricht worden, waarvan de positiefvoorspellende waarde weliswaar hoog is (95%), maar de negatiefvoorspellende waarde beperkt (59%). Uiteindelijk zijn soms provocatietests nodig om de diagnose te bevestigen, al wordt hier vaak vanaf gezien vanwege de kans op een nieuwe, ernstige reactie.11

Bij een vastgestelde type I-allergie voor een bètalactamantibioticum dient men bij het advies aan de patiënt rekening te houden met onderlinge kruisreactiviteit. Bij een aangetoonde allergie voor benzylpenicilline is het bijvoorbeeld noodzakelijk alle bètalactamantibiotica te vermijden. Als de patiënt allergisch is voor een ander penicilline, zoals bijvoorbeeld patiënte C voor amoxicilline, wordt geadviseerd om alle penicillinen te vermijden, evenals imipenem en de eerste- en tweedegeneratie-cefalosporinen, die een kans op kruisreactiviteit hebben van 5-10%.

Dames en Heren, angio-oedeem en urticaria door geneesmiddelen treden regelmatig op. Als er sprake is van een IgE-gemedieerde allergie treedt de reactie snel op. Niet-allergische reacties zoals bij NSAID’s kunnen zich tot uren later ontwikkelen. Tijdens continu gebruik van ACE-remmers kunnen reacties slechts incidenteel optreden. De patiënt moet altijd stoppen met de geneesmiddelen omdat een volgende reactie ernstiger kan verlopen, zoals bleek bij patiënt A. Of dit een levenslang advies moet zijn, is onbekend. Een allergoloog of dermatoloog met aandachtsgebied allergie kan zonodig andere oorzaken uitsluiten en de diagnose met tests bevestigen. Ook kan die onderzoeken of een gehele geneesmiddelengroep of slechts een enkel middel uit de groep vermeden dient te worden. Daarnaast is het mogelijk een veilig alternatief te vinden.

Leerpunten

• Bij angio-oedeem of urticaria dient men altijd te denken aan een relatie met de geneesmiddelen die de patiënt gebruikt.

• Geneesmiddelenreacties waarbij angio-oedeem en urticaria optreden, kunnen zowel allergisch als niet-allergisch van aard zijn.

• Angio-oedeem en urticaria door geneesmiddelen kunnen binnen minuten tot een uur na toediening optreden, maar ook pas na een aantal uren, of zelfs alleen incidenteel zonder relatie met het moment van inname.

• Bij verdenking op angio-oedeem of urticaria door geneesmiddelen dient het geneesmiddel gestaakt te worden in verband met het risico op een ernstigere reactie bij een volgend gebruik.

• Een allergoloog of dermatoloog met het aandachtsgebied allergie kan andere oorzaken van angio-oedeem uitsluiten of aantonen en kan onderzoeken of de reactie gerelateerd is aan een geneesmiddelengroep of aan een enkel medicament, en kan zo nodig een veilig alternatief vinden.

• Angio-oedeem bij het gebruik van een ACE-remmer wordt niet veroorzaakt door een allergie, maar door een toegenomen concentratie bradykinine; een klein percentage van de patiënten reageert ook op angiotensine II-antagonisten.

• Een geneesmiddelenreactie op NSAID’s is meestal niet-allergisch van aard: er is sprake van remming van het enzym cyclo-oxygenase(COX) 1; deze reactie treedt op bij de gehele geneesmiddelengroep.

• Een allergische reactie op bètalactamantibiotica is de meest voorkomende IgE-gemedieerde geneesmiddelenreactie; bij een vastgestelde type 1-allergie voor een bètalactamantibioticum dient men rekening te houden met kruisreactiviteit met andere antibiotica.