Gelaatszwellingen door angio-oedeem

Aangezien angio-oedeem meestal mestcelgemedieerd is, zijn de aanvankelijke diagnostiek en behandeling hierop gericht. Er zijn echter signalen bij de anamnese, de diagnostiek en de reactie op behandeling die wijzen op een andere oorzaak. Aan de hand van drie patiënten laten wij zien dat het belangrijk blijft om de andere oorzaken van angio-oedeem in gedachte te houden.

Patiënt A, een 30-jarige man met astma, kwam bij de huisarts vanwege recidiverende gelaatszwellingen (figuur 1). Er waren geen familieleden met vergelijkbare klachten. De zwellingen zaten meestal rond het oog of in de wang, jeukten, kwamen in een aantal minuten opzetten en bleven een dag aanwezig. De huisarts vermoedde mestcelgemedieerd angio-oedeem en behandelde de patiënt met cetirizine 10 mg 1 dd. Vanwege onvoldoende effect verhoogde de huisarts de dosering naar 10 mg 2 dd. De patiënt bleef aanvallen houden, waarna de huisarts hem verwees naar de polikliniek Interne Geneeskunde. De internist besloot op basis van de anamnese de cetirizinedosering op te hogen naar 20 mg 2 dd, waarna de patiënt binnen afzienbare tijd aanvalsvrij werd.

Figuur 1

Angio-oedeem in het gelaat

Patiënt B, een 18-jarige vrouw die behalve ethinylestradiol/levonorgestrel geen medicatie gebruikte, kwam naar de polikliniek Interne Geneeskunde vanwege stridorklachten en het gevoel van een dichtzittende keel. De patiënte had sinds vier jaar bijna maandelijks niet-jeukende zwellingen van de voeten of lippen, die in de loop van uren ontstonden en enkele dagen aanhielden (figuur 2). Tevens had zij vanaf de kleuterleeftijd onverklaarde zeer pijnlijke aanvallen van buikpijn. Deze aanvallen leken vaak op te treden rondom spanningsverhogende momenten, zoals verjaardagen of een Sinterklaasviering. De vader van de patiënte had ook enkele malen een hand- of voetzwelling gehad waarvoor hij geen medische hulp had gezocht; de zwellingen verdwenen steeds spontaan na een paar dagen.

De recente klachten van stridor en een dichtzittende keel bleken bij de patiënte te berusten op een larynxzwelling. De klachten reageerden niet op behandeling met clemastine, adrenaline en dexamethason. Vervolgens moest de patiënte worden geïntubeerd.

Op basis van het trage verloop van de zwellingen, het feit dat de zwellingen zich ook buiten het hoofd-halsgebied bevonden, de leeftijd waarop de eerste symptomen ontstonden, de ineffectiviteit van antihistaminica en de familieanamnese dachten we primair aan hereditair angio-oedeem. Laboratoriumonderzoek liet een verlaagde complement 4(C4)-concentratie zien (< 0,1 g/l; referentiewaarden: 0,1-0,4) en een verlaagde C1-esteraseremmeractiviteit (0,20 E/ml; referentiewaarden: 0,76-1,33). Op basis daarvan stelden wij de diagnose ‘hereditair angio-oedeem met C1-esteraseremmerdeficiëntie’. Wij vervingen de combinatiepil door desogestrel. Verder schreven wij icatibant voor ter behandeling van de acute aanvallen en C1-esteraseremmerconcentraat als profylaxe. Dankzij deze behandeling daalde de aanvalsfrequentie aanzienlijk.

Figuur 2

Angio-oedeem van de linker voet

Patiënt C, een 60-jarige man met hypertensie, kwam op de SEH vanwege een fors gezwollen tong (figuur 3). Hij had de afgelopen drie maanden al twee keer eerder een gezwollen tong gehad. Hij had geen allergieën en geen familieleden met angio-oedeemaanvallen. Een half jaar geleden had zijn huisarts lisinopril 10 mg 1dd per os voorgeschreven ter behandeling van hypertensie graad 2 zonder eindorgaanschade. Bij lichamelijk onderzoek vonden wij geen afwijkingen behalve tachypneu (24 keer per minuut), een verhoogde bloeddruk (180/100 mmHg) en de tongzwelling. We namen de patiënt op voor observatie vanwege het vermoeden van ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem. We zetten de lisinopril om naar losartan 50 mg 1dd per os. Na twee dagen observatie was de tong geslonken en kon de patiënt naar huis worden ontslagen. Bij poliklinische controle twee weken na de opname vertelde de patiënt dat hij afgezien van een eenmalig recidief van een lichte tongzwelling geen klachten of andere aanvallen van angio-oedeem had gehad.

Figuur 3

Angio-oedeem van de tong

Beschouwing

Angio-oedeem is een plaatselijke zwelling van de dermis en subcutis of (sub)mucosa door lokaal verhoogde vaatpermeabiliteit. Patiënten A, B, en C hadden allen angio-oedeem, alle drie met een andere oorzaak, namelijk respectievelijk mestcelgemedieerd angio-oedeem, hereditair angio-oedeem met C1-esteraseremmerdeficiëntie en ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem.

Etiologie

Mestcelgemedieerd angio-oedeem komt voor bij 1 op de 50 personen. Hereditair angio-oedeem is een factor 1000 keer zo zeldzaam. De prevalentie van ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem, 1:1000, ligt hiertussenin. De aandoeningen komen overal ter wereld ongeveer even vaak voor, hoewel ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem in de Verenigde Staten prevalenter is onder Afro-Amerikanen dan onder witte Amerikanen. Het mechanisme hierachter is niet opgehelderd, maar komt mogelijk door een hogere gevoeligheid voor bradykinine onder Afro-Amerikanen.1

Mestcelgemedieerd angio-oedeem ontstaat wanneer mestcellen verschillende mediatoren afgeven, waaronder histamine. Dit gebeurt in het kader van immunoglobuline E(IgE)-gemedieerd allergisch angio-oedeem, maar mestcelgemedieerd angio-oedeem kan ook ontstaan zonder dat er sprake is van allergie in engere zin. Bij deze idiopathische vorm ontstaat het angio-oedeem spontaan of door fysische factoren als koude (figuur 4).2

Figuur 4

Ontstaansmechanisme van mestcelgemedieerd angio-oedeem

Bij hereditair angio-oedeem is er een absoluut tekort aan of disfunctie van C1-esteraseremmer, een potente remmer van het contactsysteem en de kallikreïne-kininecascade. Bij gebrek aan voldoende functioneel C1-esteraseremmer ontstaat er teveel bradykinine, wat de lokale vaatwandpermeabiliteit verhoogt (figuur 5). Bij ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem functioneert C1-esteraseremmer normaal, maar wordt de kleine hoeveelheid bradykinine die fysiologisch gevormd wordt onvoldoende afgebroken door ACE.3

Figuur 5

Pathofysiologisch mechanisme hereditair angio-oedeem

Diagnostiek

Klinische kenmerken

Bij een patiënt met angio-oedeem met een onbekende oorzaak is een zorgvuldige anamnese cruciaal. Hierbij dient gevraagd te worden naar alle aspecten die in tabel 1 worden belicht.

Tabel 1

Kenmerken van de verschillende vormen van angio-oedeem

Urticaria komen alleen voor bij mestcelgemedieerd angio-oedeem, voorheen histaminerg angio-oedeem genoemd. Urticaria moeten niet worden verward met erythema marginatum, wat als prodroom kan optreden bij een patiënt met hereditair angio-oedeem. Urticaria zijn hevig jeukende verhevenheden, terwijl bij erythema marginatum sprake is van een niet-verheven, niet-jeukend, annulair erytheem.

Op het acute moment kan uitwendig angio-oedeem worden geobjectiveerd, daarnaast zijn beeldopnames van eerdere zwellingen ook behulpzaam om angio-oedeem vast te stellen. Voorkeurslocaties zijn het gelaat, de extremiteiten, de genitaliën, de farynx, de larynx en de torso. Inwendig angio-oedeem, oftewel zwelling van de darmmucosa, kan worden aangetoond met echografisch onderzoek of eventueel met een CT-scan.4

Mestcelgemedieerd angio-oedeem

De internationale urticariarichtlijn van de Europese Academie voor Allergie en Klinische Immunologie (EAACI) onderscheidt twee subtypen van ‘spontaan’ mestcelgemedieerd angio-oedeem: een auto-allergische variant die gekenmerkt wordt door verhoogde IgE-waarden; en een auto-immuunvariant met verhoogde titers van anti-thyreoïdperoxidase.2 Dit onderscheid heeft overigens weinig therapeutische consequenties. Verwijzing naar een expertisecentrum voor diagnostiek naar andere oorzaken van angio-oedeem of gerichte therapie is aan te raden wanneer een patiënt onvoldoende herstel laat zien tijdens onderhoudsbehandeling met een antihistaminicum.

Mestcelgemedieerd angio-oedeem is overigens niet uitgesloten wanneer episoden van angio-oedeem persisteren bij behandeling met een antihistaminicum in een vier keer zo hoge dosering als standaard. Dit komt doordat behalve histamine ook andere uit mestcellen afkomstige mediatoren kunnen bijdragen aan het ontstaan van angio-oedeem.

Angio-oedeem zonder urticaria kan ook optreden bij systemische mastocytose. Deze diagnose wordt gesteld op basis van het ‘major’ criterium – multifocale, dense mestcelinfiltratie in beenmerg of een extracutaan orgaan – en één ‘minor’ criterium, of op basis van drie minor criteria. De minor criteria zijn: een activerende KIT-mutatie; een basale serumtryptaseconcentratie > 20 µg/l; expressie van CD2, CD25 of CD30 op mestcellen; en dat > 25% van de mestcellen vergroot, atypisch of spoelvormig zijn. In dit kader kan een tryptasebepaling nuttig zijn, hoewel > 25% van de patiënten met systemische mastocytose een niet-verhoogde basale serumtryptaseconcentratie heeft.5 Mestcelgemedieerd angio-oedeem in afwezigheid van systemische mastocytose of een verhoogd IgE-concentratie kan ook optreden in het kader van het idiopathisch mestcelactivatiesyndroom (MCAS).6

Hereditair angio-oedeem

Hereditair angio-oedeem wordt vastgesteld op basis van complementtests eventueel aangevuld met genetische diagnostiek. De complementtests hoeven niet tijdens een angio-oedeemaanval te worden verricht. Een niet-afwijkende C4-waarde sluit een C1-esteraseremmerdeficiëntie nagenoeg uit. Ter bevestiging van de diagnose dient bij een verlaagde C4-concentratie de C1-esteraseremmeractiviteit te worden bepaald.7 Hoewel de D-dimeerconcentratie verhoogd kan zijn tijdens een aanval, is deze bepaling niet sensitief of specifiek genoeg om als diagnostische biomarker te functioneren.

Genetische diagnostiek naar pathogene varianten van SERPING1, het gen dat codeert voor het eiwit C1-esteraseremmer, is voornamelijk geïndiceerd bij de diagnostiek bij zeer jonge kinderen. De bepaling van de complementwaarden kan namelijk onbetrouwbaar zijn bij kinderen jonger dan één jaar. Bovendien kan met genetische diagnostiek een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie worden onderscheiden van de aangeboren vorm. Genetische diagnostiek naar hereditair angio-oedeem met een niet-afwijkende C1-esteraseremmeractiviteit valt buiten het bestek van deze klinische les.

Tabel 2 geeft een overzicht van overige – voornamelijk zeldzame – oorzaken in de differentiaaldiagnose van een acute gelaatszwelling.

Tabel 2

Differentiaaldiagnose van acute zwelling in het gelaat

ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem

Er zijn geen diagnostische tests beschikbaar waarmee ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem kan worden aangetoond. De diagnose wordt gesteld op basis van de kenmerken beschreven in tabel 1. ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem kan ook jaren nadat de patiënt met een ACE-remmer is begonnen, nog ontstaan.

Behandeling

Mestcelgemedieerd angio-oedeem wordt behandeld met een histamine-1-receptorantagonist van de tweede generatie in een standaarddosering. Bij onvoldoende ziektecontrole kan als tweedelijnstherapie de dosis tot viermaal worden verhoogd. Bij persisterende onvoldoende controle kan daar als derdelijnstherapie omalizumab aan worden toegevoegd.2 Dat middel bestaat uit gehumaniseerde monoklonale antistoffen gericht tegen IgE en wordt elke 4 weken gegeven in een dosering van 300 mg. Bij mestcelgemedieerd angio-oedeem komen geen lethale luchtwegobstructies voor, zoals bij analfylaxie wel het geval is. Bij mestcelgemedieerd angio-oedeem wordt daarom geen adrenaline-auto-injector geadviseerd als acute aanvalsbehandeling.

Aanvallen van hereditair angio-oedeem kunnen worden uitgelokt door specifieke geneesmiddelen: oestrogenen, ACE-remmers en dipeptidylpeptidase-4-remmers. Daarom moeten deze middelen worden vermeden. Geadviseerd wordt om patiënten met hereditair angio-oedeem te voorzien van acute aanvalsmedicatie, vanwege het risico op levensbedreigend larynxoedeem. De behandelopties hiervoor zijn de bradykinine-2-receptorantagonist icatibant via subcutane toediening (30 mg) of intraveneuze toediening van C1-esteraseremmerconcentraat.

Hoewel luchtwegobstructie altijd kan ontstaan bij hereditair angio-oedeem, moet men hier vooral op beducht zijn bij angio-oedeem van het gelaat of in de mond. Het wordt aanbevolen om intraveneus C1-esteraseremmerconcentraat toe te dienen als kortetermijnprofylaxe voorafgaand aan procedures die een aanval kunnen uitlokken, zoals operaties, tandheelkundige ingrepen of intubatie. Afhankelijk van de aanvalsfrequentie, de kwaliteit van leven en de wens van de patiënt kan langetermijnprofylaxe geïndiceerd zijn met intraveneus of subcutaan C1-esteraseremmerconcentraat. Danazol, een verzwakt androgeen, is in Nederland momenteel het enige orale geneesmiddel dat als profylaxe kan worden gebruikt. Dit geneesmiddel wordt echter niet als eerste keus beschouwd vanwege het bijwerkingenprofiel; zo gaat het gebruik ervan gepaard met een verhoogd risico op leveradenomen, dyslipidemie, ongewenste virilisatie en stemmingsklachten.7

Op het gebied van de behandeling van hereditair angio-oedeem zijn grote ontwikkelingen gaande. Zo zijn in Nederland in studieverband onlangs de eerste patiënten behandeld met in vivo CRISPR-Cas9-therapie, met genezing als doel.

Er is geen medicamenteuze therapie beschikbaar voor ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem. Geblindeerde gerandomiseerde onderzoeken lieten geen voordeel zien ten opzichte van placebo van zowel C1-esteraseremmerconcentraat als icatibant.8,9 Uiteraard dient de ACE-remmer gestopt te worden. Er is geen bezwaar tegen het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten, aangezien deze geneesmiddelen de afbraak van bradykinine niet beïnvloeden.10 Patiënten met ACE-remmergeïnduceerd angio-oedeem in de mond-keelholte moeten worden geobserveerd en indien nodig tijdelijk worden geïntubeerd om asfyxie te voorkomen. Om nog onbekende redenen kunnen nieuwe aanvallen zich blijven voordoen tot maanden na beëindiging van het ACE-remmergebruik.

Wat had er anders gekund?

Hoewel de behandeling met een antihistaminicum bij patiënt A aanvankelijk onvoldoende effect had, was mestcelgemedieerd angio-oedeem nog niet uitgesloten. Typische kenmerken die op mestcelgemedieerd angio-oedeem wezen, waren de aanwezigheid van jeuk, het tijdsbeloop van het angio-oedeem, de voorgeschiedenis van een andere mestcelgerelateerde aandoening (astma) en de negatieve familieanamnese. Het goede effect van de behandeling met een antihistaminicum in de viervoudige dosering bevestigde de diagnose.

De vader van patiënt B bleek ook hereditair angio-oedeem te hebben. Indien hij deze diagnose eerder had gekregen, had ook bij zijn dochter de diagnose eerder gesteld kunnen worden, zelfs al voor het ontstaan van de eerste symptomen. Was de diagnose bekend geweest, dan was de oestrogeenbevattende anticonceptiepil waarschijnlijk niet voorgeschreven. Mogelijk was zelfs de intubatie voorkomen door tijdige, gerichte behandeling van de aanval.

Angio-oedeem is een bekende bijwerking van ACE-remmers. Wanneer patiënt C bij het voorschrijven op deze bijwerking was gewezen, was hij hier misschien alerter op geweest en was hij na de eerste tongzwelling gestopt met de ACE-remmer. Mogelijk had zo de ziekenhuisopname voorkomen kunnen worden.

Beste collega’s, deze klinische les laat zien dat angio-oedeem vaak mestcelgemedieerd is, maar niet altijd. Het is van belang de juiste diagnose te stellen, aangezien de behandeling afhangt van de onderliggende oorzaak. Blijf daarom de differentiaaldiagnose van het symptoom ‘angio-oedeem’ in gedachten houden. Denk ook aan hereditair angio-oedeem, met name bij patiënten met traag opkomend angio-oedeem, herhaalde onverklaarde langdurige buikpijnaanvallen, angio-oedeem op andere plaatsen dan het hoofd-halsgebied en bij soortgelijke klachten onder familieleden.