Angio-oedeem: een zeldzame oorzaak van koliekpijn

Inleiding

Angio-oedeem wordt gekenmerkt door lokale of gegeneraliseerde zwelling van huid of slijmvliezen, veroorzaakt door een verhoogde vaatwandpermeabiliteit. De voorkeurslocaties van de zwelling zijn het gelaat en de extremiteiten. Wanneer angio-oedeem in het darmslijmvlies optreedt, kan dit gepaard gaan met koliekpijn en ascites. Ook kan het klinisch beeld van een (sub)ileus ontstaan, met braken en diarree. Voor de juiste behandeling is het van belang onderscheid te maken tussen hereditair en verworven angio-oedeem.1 Verworven angio-oedeem op basis van een C1-esteraseremmer(INH)-deficiëntie is een zeldzame aandoening waarbij veelal na de leeftijd van 40 jaar recidiverend lokaal oedeem optreedt dat enkele dagen aanhoudt.2

Ziektegeschiedenis

Patiënte, een 50-jarige, perimenopauzale vrouw met een blanco voorgeschiedenis, werd door de huisarts verwezen naar de SEH, omdat zij sinds een dag last had van hevige koliekpijn, voornamelijk rechtsboven in de buik. Patiënte was misselijk, braakte en had bewegingsdrang. Op de SEH was zij klachtenvrij. Ook had patiënte sinds 3 maanden spontaan optredende episoden van pijnloos, niet-jeukend, unilateraal oedeem aan haar extremiteiten, die na enkele dagen vanzelf weer verdwenen. De familieanamnese was niet bijdragend.

Figuur 1

Intestinaal angio-oedeem

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-acuut zieke vrouw met drukpijn rechtsboven in de buik. Bij auscultatie van het abdomen hoorden wij normale peristaltiek. Wij namen geen oedeem waar aan de extremiteiten. Algemeen bloedonderzoek toonde de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): Hb: 10,4 x 109/l (7,5-10,0); hematocriet: 0,49 l/l (0,35-0,45); erytrocytenaantal: 5,4 x 1012/l (4,0-5,0); leukocytenaantal: 14,7 x 109/ (4,0-10,0); en CRP: 1,8 mg/l (< 5). Er waren geen aanwijzingen voor cholestase. De D-dimeerconcentratie werd niet bepaald. Vanwege het vermoeden van galsteenlijden, lieten wij echografie van het abdomen verrichten. Daarbij werden geen galstenen gezien, maar wel vrij vocht in de buik. Een aanvullende CT-scan toonde eveneens vrij vocht in de buik en lokale darmwandverdikking, met een hyperdens aspect van de mucosa en serosa en een hypodense tussenlaag (figuur 1). Deze bevindingen zijn erg suggestief voor intestinaal angio-oedeem. Gericht aanvullend bloedonderzoek naar complementfactoren toonde een sterk verlaagde C4-concentratie en C1-INH-activiteit (tabel). De C1q-concentratie was niet verlaagd. De aanwezigheid van auto-antistoffen tegen C1-INH bevestigde de diagnose ‘verworven angio-oedeem’.

Tabel

Uitslagen van gericht aanvullend bloedonderzoek naar complementfactoren

Patiënte werd verwezen naar het Landelijk expertisecentrum voor hereditair angio-oedeem en behandeld met verzwakt testosteron (danazol 400 mg 1 dd) en tranexaminezuur 1000 mg 3 dd. Hoewel deze behandeling leidde tot een duidelijke afname van de aanvalsfrequentie, traden er nog regelmatig aanvallen van angio-oedeem op. ‘On demand’-behandeling met humaan C1-INH-concentraat gaf snel verlichting bij deze aanvallen.

Bij aanvullend onderzoek (X-thorax en bepaling van de concentratie M-proteïne, vrije lichte ketens en immunoglobulines) naar een onderliggende B-celstoornis werden geen afwijkingen gevonden. Om een volledige remissie van de aanvallen te bereiken, werd patiënte wekelijks behandeld met rituximab 375mg/m2 gedurende 4 weken. Na 3 maanden kon de profylactische behandeling gestopt worden. Tot op heden is patiënte aanvalsvrij gebleven.

Beschouwing

Bij de meeste patiënten met angio-oedeem is sprake van een histamine-gemedieerde (allergische) reactie, die wordt gekenmerkt door urticaria en die goed reageert op behandeling met antihistaminica en – indien nodig – adrenaline. Deze behandeling is niet effectief bij bradykinine-gemedieerd angio-oedeem. Dit type angio-oedeem treedt onder andere op bij patiënten met een C1-INH-deficiëntie en bij patiënten die een ACE-remmer gebruiken.1,3 Een belangrijk verschil tussen deze 2 typen oedeem is dat jeuk alleen optreedt bij patiënten met histamine-gemedieerd angio-oedeem.

Pathofysiologie

Bradykinine bindt aan de bradykinine 2-receptoren op het endotheel. Dit leidt tot een verhoogde afgifte van stikstofoxide, met relaxatie van het gladde spierweefsel en uiteindelijk verhoogde vasculaire permeabiliteit tot gevolg.4 Door de verhoogde vasculaire permeabiliteit treden plasma en kleine eiwitten uit de bloedbaan, met hemoconcentratie tot gevolg. Een verhoogd hematocriet of een leukocytose zonder stijging van de CRP-concentratie kan een eerste teken zijn van intestinaal angio-oedeem. Omdat geactiveerde stollingsfactor XII niet alleen de contactactivatieroute, maar ook de intrinsieke stollingscascade activeert, leidt overmatige activatie van stollingsfactor XII bij een aanval van bradykinine-gemedieerd angio-oedeem doorgaans ook tot een verhoogde D-dimeerconcentratie. Doordat bradykinine een zeer korte plasmahalfwaardetijd heeft, kan bradykinine-gemedieerd angio-oedeem zich wel op meerdere plaatsen manifesteren, maar geeft het geen gegeneraliseerd oedeem, zoals bij septische of anafylactische shock.

De pathofysiologie van bradykinine-gemedieerd angio-oedeem is schematisch weergegeven in figuur 2.

Figuur 2

Pathofysiologie van bradykinine-gemedieerd angio-oedeem

C1-INH-deficiëntie

Een C1-INH-deficiëntie kan aangeboren of verworven zijn. De aangeboren vorm kent een autosomaal dominant overervingspatroon, waarbij mutaties in het C1-INH-gen (SERPING1) leiden tot een verlaagde C1-INH-concentratie (HAE type 1) of een dysfunctioneel eiwit (HAE type 2).4 Een verworven C1-INH-deficiëntie is meestal het gevolg van een onderliggende B-celstoornis, zoals de productie van auto-antistoffen tegen C1-INH of een lymfoproliferatieve ziekte.5 Een lymfoproliferatieve ziekte kan zich overigens ook pas vele jaren na de eerste aanval van angio-oedeem openbaren.

Zowel een aangeboren als een verworven C1-INH-deficiëntie is zeldzaam, met een geschatte prevalentie van respectievelijk 1:50.000 en 1:500.000.3 Omdat de aandoening weinig voorkomt, wordt de diagnose gemiddeld pas 10 jaar na de eerste klachten gesteld.6 Deze vertraging kan leiden tot aanzienlijke morbiditeit en zelfs mortaliteit.

Diagnostiek

Bij patiënten met recidiverende aanvallen van bradykinine-gemedieerd angio-oedeem die geen uitlokkende medicatie gebruiken, zoals een ACE-remmer, moet aanvullend onderzoek worden verricht naar hereditair en verworven angio-oedeem. Patiënten met hereditair angio-oedeem krijgen gemiddeld op de leeftijd van 8-12 jaar klachten. Bij hen is vaak sprake van een positieve familieanamnese. Verworven angio-oedeem manifesteert zich meestal pas op de leeftijd van 40-50 jaar.6

De diagnose ‘verworven angio-oedeem’ wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en een verminderde C1-INH-activiteit in het bloed. De C4-concentratie is eveneens verlaagd, maar de C3-concentratie is meestal niet afwijkend.7,8 Bij een vermoeden van verworven angio-oedeem is het van belang om het bloed ook te onderzoeken op aanwezigheid van auto-antistoffen tegen C1-INH. Daarnaast moet aanvullende diagnostiek worden verricht naar een onderliggende B-celstoornis.2

Behandeling

De behandeling van een C1-INH-deficiëntie is voornamelijk gebaseerd op onderzoeken die verricht zijn naar hereditair angio-oedeem.3 Acute aanvallen van angio-oedeem kunnen worden behandeld met humaan C1-INH-concentraat of met een bradykinine 2-receptorantagonist. Onderhoudsbehandeling bestaat uit humaan C1-INH-concentraat of verzwakte androgenen, zoals danazol, waarmee de endogene productie van C1-INH wordt gestimuleerd en de afbraak van bradykinine wordt versneld. Ook antifibrinolytica, zoals tranexaminezuur, kunnen als onderhoudsbehandeling worden gegeven. Het effect van antifibrinolytica berust mogelijk op de remming van plasmine, waarvan bekend is dat het de contactactivatieroute via een positief feedbackmechanisme kan onderhouden door factor XII te activeren.3,9

Hoewel behandeling met danazol en tranexaminezuur bij onze patiënte tot een duidelijke afname van de aanvalsfrequentie leidde, traden er nog regelmatig aanvallen van angio-oedeem op. Om een volledige remissie van de aanvallen te bereiken, kreeg patiënte gedurende 4 weken anti-CD20-therapie met rituximab. Rituximab onderdrukt de vorming van auto-antistoffen tegen C1-INH en anti-idiotype-antistoffen tegen de B-celkloon. In het Landelijk expertisecentrum voor hereditair angio-oedeem is ruime ervaring opgedaan met anti-CD20-therapie bij patiënten met een verworven C1-INH-deficiëntie. Bij een grote meerderheid van de patiënten heeft deze behandeling tot een langdurige remissie geleid.10

Conclusie

Bij patiënten met aanvalsgewijze koliekpijn en laboratoriumuitslagen die passen bij hemoconcentratie, zonder aanwijzingen voor cholestase of inflammatie, moet gedacht worden aan intestinaal angio-oedeem als mogelijke oorzaak. Intestinaal angio-oedeem kan optreden in het kader van een aangeboren of verworven C1-INH-deficiëntie. Een verworven C1-INH-deficiëntie is meestal het gevolg van een onderliggende B-celstoornis. Wanneer deze stoornis niet behandeld kan worden, kan langdurige remissie alsnog worden bereikt middels anti-CD20-therapie met rituximab.