Anemie

In 1674 beschreef Antoni van Leeuwenhoek als eerste menselijke rode bloedcellen. Hij zag ook wat Harvey eerder al vermoedde, namelijk ‘Den waaragtigen omloop des bloeds, als mede dat de arterien en venae gecontinueerde bloed-vaaten zijn, klaar voor de oogen gestelt’. De aanduiding ‘anemie’ voor een tekort aan rode bloedcellen verscheen in 1807 in de literatuur. Dit betekende een kantelpunt in de geschiedenis van de geneeskunde. Tot die tijd was het namelijk zeer ongebruikelijk om een naam te geven aan een ziekte met als doel een uitspraak te doen over de behandeling of prognose. In dit artikel komt de behandeling van anemie kort aan de orde, maar gaan we vooral in op vragen van lezers over de diagnostiek van anemie.

Diagnostiek

Bij welke Hb-waarde hebben ouderen anemie?

De WHO-definitie van anemie is al bijna een eeuw oud: mannen hebben anemie bij een Hb-waarde < 8,1 mmol/l en vrouwen bij een Hb-waarde < 7,5 mmol/l.1 Deze definitie is gebaseerd op populaties waarin de mensen niet ouder waren dan 65 jaar. Zijn deze grenzen van toepassing op alle leeftijdsgroepen?

Bij oudere patiënten ligt de gemiddelde Hb-waarde lager dan bij jongeren. Met het klimmen der jaren is er dus vaker sprake van anemie. Circa 15% van de 65-74-jarigen, 25% van de 75-84-jarigen en 35% van de 85-jarigen en ouder hebben anemie volgens de WHO-definitie. Niet alleen is er een duidelijk verband tussen anemie en mortaliteit, bij het merendeel van de patiënten (83%) is ook een oorzaak van de anemie aantoonbaar.1

Hoewel we niet zeker weten of onderzoek naar en de behandeling van anemie leidt tot een langere levensduur, zien we geen reden om bij ouderen een ander afkappunt voor anemie te hanteren. Dat anemie op hogere leeftijd als fysiologisch kan worden beschouwd, wordt gelogenstraft door het feit dat de erytropoëtineconcentratie ook bij ouderen stijgt naarmate de anemie dieper is. Anders gezegd: ook het lichaam zelf ‘beschouwt’ de anemie als niet-fysiologisch.2

Wat zegt het erytrocytenvolume?

Het ’mean corpuscular volume’ (MCV) geeft de gemiddelde grootte van erytrocyten weer, uitgedrukt in femtoliter (fl). Op basis het MCV wordt anemie onderverdeeld in microcytaire (< 80 fl), normocytaire (80-100 fl) en macrocytaire anemie (>100 fl).2 Deze indeling heeft beperkingen; elke verworven anemie begint immers normocytair. Wanneer ijzertekort ontstaat, zijn de nieuwe, kleine erytrocyten geringer in aantal dan de nog aanwezige erytrocyten met een normaal volume. Het gemiddelde – het MCV– is dus nog normaal; wel is er een toename van erytrocyten met verschillende celgrootte (anisocytose). Pas later daalt het MCV substantieel.

Een ander probleem met het MCV als gemiddelde celgrootte ligt in het feit dat meerdere oorzaken van anemie tegelijk in het MCV kunnen ‘uitmiddelen’. Zo kan de combinatie van ijzer- en foliumzuurtekort resulteren in een normocytaire anemie, vaak ook weer met anisocytose. Deze anisocytose is mathematisch uit te drukken door de standaarddeviatie van het MCV te delen door het MCV (x 100). Dit levert de ‘red cell distribution width’ op, ofwel de RDW. De praktische waarde hiervan bij de analyse van een anemie is evenwel bescheiden. In het algemeen kun je stellen dat bij nutriëntendeficiënties de RDW sterker verhoogd is (zeker bij gecombineerde nutriëntendeficiëntie) dan bij genetische defecten of beenmergziekten.

In een onderzoek onder meer dan 4000 patiënten met anemie bleek het MCV als ‘richtingaanwijzer’ problematisch.3 Bij 85% van de patiënten was de anemie normocytair, wat niet veel bijdraagt aan differentiatie naar oorzaak. Vervolgens bleek ijzergebrek vaker gepaard te gaan met een normocytair bloedbeeld (63%) dan met een microcytair bloedbeeld (36%). En hoewel we bij een macrocytaire anemie al snel denken aan een vitamine B12-tekort, wordt het merendeel van de gevallen van macrocytaire anemie veroorzaakt door inflammatie (die op zichzelf meestal gepaard gaat met een normale celgrootte); inflammatoire anemie komt immers veel vaker voor dan vitamine B12-tekort.

Het MCV draagt met name bij aan het stellen van een diagnose als deze waarde wordt beschouwd als een continue variabele, vooral bij extreme waarden. Zo kan een uitgesproken microcytaire anemie haast niets anders zijn dan een uiting van ijzertekort of een thalassemie, terwijl een uitgesproken macrocytair bloedbeeld (MCV >130 fl) het meest past bij gebruik van hydroxyureum dan wel bij een megaloblastaire anemie door foliumzuur- of vitamine B12-tekort.

Hoe interpreteer ik het reticulocytenaantal?

Reticulocyten zijn onvolgroeide erytrocyten, die in vier dagen ‘uitgroeien’ tot erytrocyt. Zij bevinden zich drie dagen in het beenmerg en één dag in de circulatie. Naarmate de anemie toeneemt, verlaten reticulocyten het beenmerg eerder en circuleren ze langer. Ze zijn herkenbaar aan een onregelmatige celwand en een wat meer dens centrum (reticulum), maar vooral zijn ze gemiddeld iets groter dan erytrocyten, wat maakt dat het MCV bij reticulocytose hoger is.

Verhoogde aanmaak van reticulocyten mag men verwachten na een bloeding, hemolyse, suppletie van bouwstoffen, maar ook bij zwangerschap of een verblijf op grotere hoogtes. Een laag reticulocytengetal duidt op een tekort aan bouwstoffen of erytropoëtine, inflammatie of beenmergziekte.

De mate waarin we een reticulocytenrespons als adequaat of inadequaat kunnen beschouwen, is afhankelijk van de diepte van de anemie. Deze kan uitgedrukt worden als een index, de ‘reticulocyten productie index’ (RPI), waarmee gecorrigeerd wordt voor de langere levensduur van reticulocyten tijdens een anemie. De berekening is als volgt: RPI = percentage reticulocyten x (actuele Ht/normale Ht) x 0,5; de normale hematocriet bedraagt 0,46 voor mannen, 0,42 voor vrouwen. Een RPI < 2% kan beschouwd worden als inadequate beenmergrespons.

Wat heb je aan een handdifferentiatie?

Bij een handdifferentiatie wordt in een bloeduitstrijk gekeken naar kenmerkende veranderingen in de rode en witte bloedcellenreeks die informatie kunnen geven over de aard van een anemie (tabel).

Tabel

Bevindingen bij handdifferentiatie van een bloeduitstrijk als aanwijzing voor de oorzaak van een anemie

De kwantificering van morfologische afwijkingen wordt normaliter weergegeven met plusjes: + bij 5-20%, ++ bij 20-50% en +++ bij > 50% afwijkende cellen ten opzichte van het totaal aantal erytrocyten. Een afwijking die gekwantificeerd wordt als ‘+’ is vaak niet klinisch relevant, vooral bij frequent voorkomende erytrocytafwijkingen zoals doornappelcellen of stomatocyten (erytrocyten met een mond- of spleetvormig centraal bleek gedeelte, waardoor ze op koffiebonen of kussende lippen lijken).

Anisoctoyse (ongelijke grootte) en poikilocytose (afwijkende vorm) komen eveneens frequent voor en zijn aspecifiek, behalve als de afwijkende vorm karakteristiek is voor een bepaalde ziekte. Zo worden schietschijfcellen, fragmentocyten en traandruppelcellen doorgaans al bij een aanwezigheid van ≥ 0,5% vermeld. Ernstige afwijkingen, zoals blasten, malariaparasieten of sikkelcellen, worden direct gemeld, ongeacht het percentage.

Wat is ‘anemie van de chronische ziekte’?

Chronische ziekte, of beter gezegd: inflammatie, is na ijzergebrek de meest voorkomende oorzaak van anemie.4 Cytokinen die vrijkomen bij inflammatie stimuleren de productie van hepcidine in de lever. Hepcidine remt het transport van ijzer uit macrofagen naar de bloedbaan en de opname van ijzer uit de darm (figuur 1). Hierdoor is er weliswaar minder ijzer beschikbaar voor de hematopoëse, maar in evolutionair perspectief is dat mogelijk voordelig, doordat er dan minder ijzer beschikbaar is voor de groei van bacteriën.

Figuur 1

Transport van ijzer in het menselijk lichaam en de rol van hepcidine

Verder remt inflammatie de productie van erytropoëtine en neemt de respons van erytroïde voorlopercellen op erytropoëtine af. Cytokinen hebben ook een direct remmend effect op de erytroïde voorlopercellen, door inhibitie van haemsynthese en inductie van apoptose. Ten slotte is er toegenomen erytrofagocytose, enerzijds door activatie van macrofagen, maar ook door depositie van antistoffen en complement op erytrocyten.

Mechanische beschadiging van erytrocyten door fibrinedepositie in de kleine vaten zorgt voor intravasculaire hemolyse. Met name bij uitgesproken inflammatie kan hierdoor het aantal erytrocyten in korte tijd dalen.4 ‘Inflammatoire anemie’ is daarom een term die de lading beter dekt dan ‘anemie van de chronische ziekte’.

Door inflammatie kan de Hb-waarde dalen tot 5 mmol/l.5 Als de Hb-waarde lager is dan 5 mmol/l, moet gedacht worden aan een bijkomende oorzaak, iets wat vaak voorkomt. Inflammatoire anemie gaat frequent gepaard met een ijzertekort. Ook de inflammatie zelf kan door anorexie en een verminderde ijzeropname in de darm leiden tot ijzertekort.3

Hoe onderscheid je ijzergebreksanemie van ‘anemie door inflammatie’?

IJzergebreksanemie en inflammatoire anemie gaan beide gepaard met trombocytose, een laag ijzergehalte in het plasma en reticulocytopenie. Er zijn ook verschillen. Bij puur ijzertekort zullen de transporteiwitten voor ijzer – in het bijzonder transferrine – toenemen, om geen molecuul circulerend ijzer te missen. De transferrinesaturatie (Fe/transferrine) daalt bijgevolg tot meestal < 10%. Bij inflammatoire anemie neemt de plasmatransferrinespiegel juist af door verminderde productie in de lever. De transferrinesaturatie blijft meestal groter dan 10%.

Ook de hoeveelheid opgeslagen ijzer, gemeten in de vorm van ferritine, kan helpen een onderscheid te maken. Ferritine is een acutefase-eiwit. Het komt vrij uit de lever en de concentratie ervan stijgt door inflammatie. Een plasmaferritinespiegel lager dan 15 µg/l betekent altijd ijzergebrek. Een plasmaferritinespiegel hoger dan 150 µg/l maakt ijzergebrek aanzienlijk minder waarschijnlijk.

Een beenmergaspiraat, gekleurd met Pruisisch blauw, kan aanvullende informatie opleveren, vooral om aan te tonen dat de patiënt ‘voldoende ijzer’ beschikbaar heeft. Voor de diagnose ‘ijzertekort’ is het aspiraat aanzienlijk minder betrouwbaar. Een ijzertekort dat is gezien in het beenmergaspiraat, wordt slechts in een derde van de gevallen gezien in het beenmergbiopt, dat de gouden standaard is om ijzertekort aan te tonen. In de praktijk wordt beenmergonderzoek voor deze vraagstelling nauwelijks verricht; dat is eenvoudigweg te invasief en tijdrovend.6

Ten slotte kan een stijging in het hemoglobinegehalte door ijzersuppletie – met name bij intraveneuze suppletie – indicatief zijn voor ijzertekort. Realiseer je bij intraveneuze ijzersuppletie wel dat ijzer inflammatie en ook bacteriële groei kan bevorderen. In een meta-analyse van gegevens uit observationeel onderzoek was de kans op een infectie na intraveneuze toediening van ijzer 33% groter dan na orale toediening of gebruik van een placebo.7

Bezinking en ijzer, een kwestie van kip en ei?

Inflammatie verhoogt de aanwezigheid van positief geladen eiwitten, zoals fibrinogeen en immunoglobulinen. De negatief geladen erytrocyten, die elkaar normaliter afstoten, botsen onder invloed van deze eiwitten minder vaak en vormen zogenoemde geldrollen (‘rouleaux’) om vervolgens in een pipet sneller te bezinken. Doordat inflammatie tevens anemie veroorzaakt, gaan een verhoging van de BSE en anemie vaak samen.

Minder bekend is dat anemie op zichzelf invloed heeft op de bezinking. Als er minder erytrocyten zijn, is er meer ruimte om in te bezinken. Ook de onderlinge afstotende kracht, gebaseerd op de negatieve lading van het hemoglobine, neemt af als de afstand tussen de erytrocyten toeneemt. De bezinkingssnelheid neemt dus toe. Dit effect neemt exponentieel toe naarmate de anemie dieper is.8 Recent zagen wij een patiënte met een ferriprieve anemie (Hb: 2,9 mmol/l). Ze had tevens een BSE van 82 mm/h en een CRP < 0,4 mg/l. Twaalf uur na een bloedtransfusie was de Hb-waarde 6,2 mmol/l en was de BSE ‘gedaald’ naar 21 mm/h.

Wanneer moet ik aan thalassemie denken?

Thalassemie – afgeleid van het Griekse woord ‘thalassa’, dat ‘zee’ betekent – komt met name voor in de landen rond de Middellandse Zee en het Midden-Oosten, India en Indonesië. Dragerschap vormt in deze gebieden enige bescherming tegen malaria. Thalassemie is een vorm van hemoglobinopathie die leidt tot een microcytaire anemie met soms hemolyse.

Eén molecuul hemoglobine bestaat uit 4 moleculen haem – met elk één ijzerion – en 4 globineketens, die met Griekse letters worden aangeduid. Verschillende globineketens hebben verschillende ladingen, waardoor ze met elektroforese van elkaar te onderscheiden zijn. Normaal ‘adult’ hemoglobine (HbA) bestaat voor 95-98% uit HbA1 (αα/ßß), 2-3% HbA2 (αα/δδ) en < 1% foetaal hemoglobine (HbF, αα/γγ). Bij bètathalassemie (tekort β-ketens) zullen er meer δ- en γ-ketens gemaakt worden, wat resulteert in een toename van het HbA2 en HbF. Hier is de diagnostiek met Hb-elektroforese op gebaseerd (figuur 2).9

Figuur 2

Diagnostiek bij een vermoeden van thalassemie

Ernstige alfathalassemie kan gepaard gaan met een afwijkend hemoglobine (HbH), dat bestaat uit vier β-ketens. De lichtere varianten van alfathalassemie zijn niet te detecteren met Hb-elektroforese, maar alleen met DNA-onderzoek (dat ook overwogen kan worden bij preciezere definiëring van bètathalassemie). Hoewel ook alfathalassemie praktisch altijd met een microcytaire anemie gepaard gaat, kan in een enkel geval, afhankelijk van herkomst, familieanamnese en kinderwens, DNA-diagnostiek overwogen worden bij een normocytair bloedbeeld. Tot slot kunnen bij elektroforese ook andere hemoglobinevarianten gezien worden, zoals HbS, dat past bij sikkelcelziekte.

Kan een protonpompremmer ijzergebreksanemie verklaren?

IJzeropname vindt voornamelijk plaats in het duodenum en het proximale jejunum. Driewaardig ijzer (Fe3+) wordt daar gereduceerd tot Fe2+ en via een divalent-metaaltransporter opgenomen door enterocyten (zie figuur 1). In aanwezigheid van protonen verloopt dit transport effectiever. Protonpompremmers (PPI’s) verhogen de pH en remmen hiermee de werking van deze transporter. Daarnaast verhogen PPI’s ook direct de hepcidineproductie, een effect dat H2-antagonisten niet hebben.10 Hepcidine zorgt voor het internaliseren en afbreken van ferroportine, een eiwit dat ijzer transporteert van de enterocyt naar het bloed (zie figuur 1).

In een patiënt-controleonderzoek bleek het risico op ijzertekort bij PPI-gebruikers 3,6 keer zo hoog als bij niet-gebruikers.11 Ook was er een verband tussen dosis en respons: hoe meer PPI, hoe groter het risico op ijzertekort. Orale toediening van ijzer is maar een beperkte oplossing voor deze resorptiestoornis; intraveneuze toediening van ijzer lijkt een grotere hemoglobinestijging te laten zien.12 PPI-gebruik kan daarom beschouwd worden als een oorzaak voor ferriprieve anemie en kan reden zijn om intraveneuze ijzertoediening te overwegen als de patiënt niet kan stoppen met de PPI.

Behandeling

IJzer intraveneus of oraal? Of via een bloedtransfusie?

In geval van ferriprieve anemie wordt meestal eerst een poging gedaan dit oraal te suppleren, bijvoorbeeld ferrofumaraat 100 mg 1 dd, bij diepe anemie eventueel te verhogen tot 200 mg 1 dd (de NHG-standaard ‘Anemie’ adviseert voor adolescenten en volwassenen ferrofumaraat 200 mg 2x per week). Als de ijzeropname gestoord is, bijvoorbeeld door inflammatie of PPI-gebruik, kan een reducerende stof zoals ascorbinezuur worden toegevoegd om deze absorptie te verbeteren. Als ook dat onvoldoende effect heeft, of als er haast is, is intraveneuze toediening te overwegen. Aanvankelijk – na een week – zal het reticulocytengehalte stijgen, daarna het hemoglobinegehalte, met ongeveer 0,5 mmol/l per week.

Een bloedtransfusie levert ook ijzer op. De getransfundeerde erytrocyten worden namelijk afgebroken, wat ongeveer 200 mg ijzer oplevert per eenheid erytrocytenconcentraat. Je kunt schatten hoeveel ijzer een patiënt nodig heeft met de Ganzoni-formule; dit is een iets vereenvoudigde vorm van die formule: totaal ijzertekort (in mg) = lichaamsgewicht (kg) x (streef-Hb - huidig Hb) x 4 + 750. Het tekort is al snel dermate groot dat een bloedtransfusie alleen niet toereikend is. Het is dan te overwegen ook nog intraveneus ijzer te suppleren.

IJzersuppletie kan ook overwogen worden bij fors operatief bloedverlies of als het bloedverlies al voor de operatie te verwachten is. Soms volstaat een oraal ijzerpreparaat, maar intraveneuze toediening lijkt effectiever te zijn als de operatie onverwacht snel moet plaatsvinden, als er sprake is van inflammatie of malabsorptie, of als er preoperatief al aanwijzingen zijn voor ijzertekort (ferritine < 100 μg/l, of < 300 μg met een transferrinesaturatie < 20%). Bij patiënten die geopereerd moesten worden wegens coloncarcinoom, leidde preoperatieve toediening van intraveneus ijzer tot een hoger hemoglobinegehalte na de operatie.13

Tot besluit

In dit artikel hebben wij getracht vragen uit de praktijk over anemie te beantwoorden. Anemie is een veelvoorkomend klinisch probleem waarmee vrijwel alle artsen in aanraking komen. Met de juiste diagnostische stappen kan de onderliggende oorzaak van de anemie worden geïdentificeerd. Een goede interpretatie van het brede scala aan diagnostische mogelijkheden is essentieel om tot een juiste duiding en behandeling te komen. Soms biedt de microscoop hierbij uitkomst en kun je eenvoudigweg door goed te kijken de oorzaak van een anemie achterhalen.