Allergie en anafylaxie

Overgevoeligheidsreacties komen veel voor. Naar schatting heeft in Nederland zo’n 15 tot 20% van de bevolking klachten van rinitis op basis van pollen en huisstofmijt.1 Allergie voor voedingsstoffen, antibiotica of andere medicatie, contrastvloeistof of insectengif komt naar schatting voor bij zo’n 2% van de volwassen bevolking. Doordat de groep uitlokkende factoren groot en gevarieerd is, is de kans groot dat je als arts, ongeacht achtergrond en specialisme, te maken krijgt met vraagstukken rond allergie.

De ernst van een allergische reactie kan variëren. Bij IgE-gemedieerde allergie kunnen reacties van allerlei gradaties ontstaan, waarvan anafylaxie een van de ernstigste en meest gegeneraliseerde is; bij een anafylactische reactie zijn meerdere orgaansystemen aangedaan. In dit artikel beperken we ons tot de achtergrond, diagnostiek en behandeling van juist deze IgE-gemedieerde klinische beelden.

Wat is allergie?

We spreken van een allergie als er een abnormale reactie optreedt op een onschadelijke stof, een zogenoemd allergeen. Er ontstaat dan een specifieke reactie van het adaptieve of verworven immuunsysteem op het betreffende allergeen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen IgE-gemedieerde allergie (type I volgens de classificatie van Gell en Coombs) en niet-IgE-gemedieerde allergie (type II, III en IV). Voorbeelden van type I-reacties zijn overgevoeligheidsreacties op insectengif, voedingsstoffen en medicatie.

Bij een IgE-gemedieerde allergische reactie produceert een eerder gesensibiliseerde B-lymfocyt IgE tegen een specifiek allergeen. Na crosslinking van twee IgE-receptorcomplexen op de mestcel of basofiele granulocyt vindt binnen een tijdsbestek van minuten activatie en degranulatie van de mestcel plaats. Hierdoor komen diverse mediatoren vrij, wat resulteert in symptomen als urticaria, erythemateuze huidafwijkingen of luchtwegverschijnselen.

Wanneer spreek je van een allergische reactie, en wanneer van anafylaxie?

Bij een overgevoeligheidsreactie kunnen symptomen optreden van rinoconjunctivitis, angio-oedeem, jeuk, erytheem en urticaria (tabel 1 en supplement 1). Denk hierbij aan hooikoorts, allergisch astma, voedselallergieën en reacties op insectensteken. Voor voedselallergie beschreef Sampson in 2003 de verschillende verschijnselen, zoals Mueller dat in 1966 al deed voor insectensteken (zie tabel 1 en supplement 2).2,3

Tabel 1

IgE-gemedieerde voedselovergevoeligheidsreacties[2]

We spreken van anafylaxie als er binnen minuten tot uren na blootstelling aan het allergeen (ernstige) symptomen ontstaan in verschillende orgaansystemen (zie supplement 1). Hoewel de definitie van anafylaxie niet eenduidig is en het een klinische diagnose betreft, is recent door de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) een herziene definitie van anafylaxie voorgesteld.4 Die definitie hanteert duidelijke klinische criteria, wat de herkenning van anafylaxie in de klinische praktijk vereenvoudigt (tabel 2).

Tabel 2

Klinische criteria voor de diagnose anafylaxie[4]

Vooral respiratoire verschijnselen (dyspneu, piepen, stridor) of circulatoire verschijnselen (shock, collaps, hypotensie) kunnen leiden tot een levensbedreigend ziektebeeld. Bij anafylaxie veroorzaakt immuun- (IgE-) en niet-immuungemedieerde activatie van mestcellen en basofielen een cascade die leidt tot de afgifte en productie van verschillende inflammatoire en vasoactieve stoffen: histamine, tryptase, heparine, prostaglandines, leukotriënen, cytokinen en trombocyten-activerende factor (‘platelet-activating factor’; PAF). Tijdens een anafylactische reactie hebben deze stoffen door activering van verschillende receptoren voornamelijk effect op de huid, de luchtwegen en het cardiovasculaire en gastro-intestinale systeem. Als gevolg daarvan ontstaan urticaria, angio-oedeem, bronchospasme, laryngospasme, verhoogde vasculaire permeabiliteit, verlaagde vasculaire tonus en diarree.4,5

Belangrijk om te vermelden is dat anafylaxie niet altijd gepaard gaat met huidafwijkingen, en dat de diagnose daardoor (in eerste instantie) nog wel eens gemist wordt. Daarnaast zijn circulatoire of respiratoire symptomen ook lang niet altijd direct aanwezig. Anafylaxie kan ook enkel gepaard gaan met urticaria of huiduitslag en ernstige gastro-intestinale klachten, zoals vaker wordt gezien bij kinderen (zie supplement 1).4-6

Schattingen van de prevalentie van anafylaxie variëren enorm. Studies hiernaar suggereren een stijging van de prevalentie, met name in ontwikkelde landen. De levensduurprevalentie van anafylaxie is 1,6-5,1%, met een incidentie van 42 per 100.000 personen per jaar, maar deze getallen zijn zeer waarschijnlijk onderhevig aan onderrapportage. Erkende risicofactoren voor een ernstig beloop en een slechte afloop van een anafylactische reactie zijn cardiovasculaire ziekte en astma. Daarnaast geven mogelijk ook een hoge leeftijd, mastocytose en het gebruik van cardiovasculaire medicatie (β-blokkers en ACE-remmers) een verhoogd risico op een fataal verloop.

Wat zijn de belangrijkste oorzaken?

Er zijn veel verschillende stoffen of factoren die een overgevoeligheidsreactie kunnen opwekken, zoals inhalatie-allergenen (dierepithelia, boom-, gras- of kruidpollen, huisstofmijt), medicijnen, insectengif en voedingsstoffen. De cofactoren NSAID-gebruik, alcoholinname en inspanning kunnen het risico op een allergische reactie en op een ernstig beloop verhogen. Daarbij treedt de reactie pas op na gecombineerde blootstelling aan het allergeen en de cofactor.

De meest voorkomende oorzaken van anafylaxie staan vermeld in supplement 3. Medicatie en insectensteken zijn de voornaamste oorzaken voor anafylaxie bij volwassenen, terwijl bij kinderen en adolescenten voedsel (pinda, koemelk) de meest voorkomende uitlokkende factor is. Allergische reacties op insectengif en medicatie zijn zeldzaam bij kinderen.5,7

Bij anafylaxie kunnen ook niet-immuungemedieerde oorzaken spelen, zoals inspanning en andere fysieke triggers. Denk daarbij bijvoorbeeld aan plotse afkoeling van een groot huidoppervlak bij een sprong in koud water. Bij een deel van de patiënten met idiopathische anafylaxie speelt mastocytose een rol.

Angio-oedeem en urticaria kunnen zowel een allergische als een niet-allergische achtergrond hebben. Acuut angio-oedeem in combinatie met andere allergische symptomen kan worden veroorzaakt door een allergische overgevoeligheid – bijvoorbeeld een pinda-allergie – of een niet-allergische overgevoeligheid – bijvoorbeeld een reactie op een NSAID. Opzichzelfstaand angio-oedeem is meestal niet het gevolg van een allergie. Bekende oorzaken hiervan zijn angio-oedeem door ACE-remmergebruik – als gevolg van een verhoogde bradykinineconcentratie – en hereditair angio-oedeem bij C1-esteraseremmerdeficiëntie. Niet-allergische urticaria kunnen ontstaan door infecties en lokale factoren, zoals druk, wrijving en koude.8,9

Hoe ontwikkel je een allergie?

Om een IgE-gemedieerde allergische reactie te kunnen krijgen moet de patiënt in principe een keer eerder zijn blootgesteld aan het allergeen. Daardoor kan een allergie in principe op iedere leeftijd ontstaan. Voedselallergie ontstaat bijna altijd op jonge kinderleeftijd, 80% van de inhalatieallergieën ontstaat op kinderleeftijd of jongvolwassen leeftijd.10 Bij voedselallergie is de gedachte dat die voornamelijk bij kinderen met atopisch eczeem ontstaat door blootstelling aan allergenen via de aangedane huid, doordat de barrièrefunctie van de huid lokaal gestoord is. Een allergie voor insectengif kan op iedere leeftijd ontstaan, al is dit zeldzaam bij kinderen onder de 16 jaar.

Het ‘opbouwen’ van allergie op latere leeftijd wordt in de literatuur wel beschreven. Zoals verderop in dit artikel staat vermeld, bestaan er kruisreactiviteitsyndromen, zoals het pollen-voedselsyndroom. Het ontstaansmechanisme van een dergelijke voedselallergie op latere leeftijd is dat primaire sensitisatie optreedt door polleneiwitten, waarna in de loop van tijd zich een pollen-voedselsyndroom kan ontwikkelen.11

Volwassenen met een allergische reactie met urticaria na een insectensteek hebben een risico van 20% op een ernstige allergische reactie bij een volgende steek. Bij patiënten met een eerdere allergische reactie op voeding is de ernst van een volgende reactie moeilijker te voorspellen, onder meer door de invloed van cofactoren en de aard van het allergeen.

Differentiaaldiagnose en diagnostiek

Hoe onderscheid je de belangrijkste diagnoses uit de differentiaaldiagnose?

De differentiaaldiagnose bij een allergische reactie bestaat voornamelijk uit farmacologische bijwerkingen van medicatie, niet-allergische urticaria en angio-oedeem. De anamnese neemt een belangrijke plaats in bij het vermoeden van een allergische reactie en is vaak in eerste instantie richtinggevend. De differentiaaldiagnose van anafylaxie is groot en beslaat vrijwel alle ernstige respiratoire, circulatoire, infectieuze en dermatologische ziektebeelden.

Ten aanzien van de differentiaaldiagnose (zie supplement 4) dient dan ook het gebruikelijke diagnostische arsenaal ingezet te worden: laboratoriumonderzoek, ecg, X-thorax, ‘point-of-care’-echografie en eventueel CT-angiografie van de thorax. De diagnose ‘anafylaxie’ kan waarschijnlijker worden gemaakt door bepaling van de tryptaseconcentratie in het serum. Bij een mogelijk bedreigde luchtweg is het van belang om de kno-arts, anesthesioloog of intensivist in te schakelen. De kno-arts kan met fiberscopie beoordelen of er daadwerkelijk sprake is van larynxoedeem.

Welke vragen stel je in de anamnese en welke diagnostiek is zinvol?

In tabel 3 staan belangrijke anamnestische vragen bij het vermoeden van een overgevoeligheidsreactie, naar analogie van de vragenlijst bij een (vermeende) allergie voor β-lactamantibiotica, zoals eerder in dit tijdschrift beschreven door Lambregts en collega’s.12 De antwoorden op deze vragen moeten worden vastgelegd in het medisch dossier. Dit om een allergie al dan niet waarschijnlijk te maken en om te voorkomen dat in de toekomst bepaalde voedingsstoffen of geneesmiddelen onterecht worden gemeden.

Tabel 3

Anamnese bij vermoeden van een allergie

De diagnostiek bij allergische reacties bestaat uit sensibilisatietests, zoals de huidtest (‘skin prick’-test; met name om sensibilisatie voor voedingstoffen en inhalatie-allergenen aan te tonen), de intracutane of intradermale huidtest (met name om sensibilisatie voor medicatie en insectengif aan te tonen) en bepaling van de serumconcentratie van specifiek IgE.

De diagnose ‘anafylaxie’ kan ondersteund worden door de tryptaseconcentratie in het serum te bepalen. Een verhoogde serumtryptaseconcentratie 30-120 minuten na het begin van de reactie (> [1,2 x de uitgangstryptaseconcentratie] + 2 µg/l) kan de diagnose anafylaxie ondersteunen. Een verhoogde serumtryptaseconcentratie kan ook het gevolg zijn van mastocytose of erfelijke α-tryptasemie. Het is daarom belangrijk om de uitslag altijd te vergelijken met een uitgangswaarde. Minimaal 24 uur nadat de patiënt volledig is hersteld kan deze uitgangswaarde worden bepaald. De serumtryptaseconcentratie is overigens niet altijd verhoogd bij anafylaxie en bij kinderen met een reactie op voedsel. Een niet-verhoogde serumtryptaseconcentratie sluit anafylaxie dus niet uit.4

Wat is de behandeling en wanneer is observatie nodig?

De behandeling van een allergische reactie bestaat uit het achterhalen en indien mogelijk wegnemen van de uitlokkende factor. Bij allergische rinoconjunctivitis of astma kan lokale symptomatische behandeling met corticosteroïden, luchtwegverwijders of antihistaminica via een neusspray of als inhalatiemedicatie verlichting geven. Ook kan systemische behandeling met een antihistaminicum in tabletvorm, bijvoorbeeld levocetirizine, worden toegepast. Bij onvoldoende effect kan allergeenspecifieke immunotherapie of behandeling met biologicals worden overwogen.

De hoeksteen van de behandeling van anafylaxie is adrenaline (zie stroomdiagram ‘Behandeling anafylaxie op de SEH’, supplement 5). Daarbij wordt met een auto-injector 0,3 mg adrenaline – of 0,5 mg met een injectiespuit – in het laterale gedeelte van het bovenbeen geïnjecteerd. Bij kinderen < 25 kg moet 0,15 mg adrenaline worden toegediend; bij kinderen > 25 kg 0,3 mg. Toediening van adrenaline mag niet worden uitgesteld.5,6 Uit goed gedocumenteerde patiëntenseries komt naar voren dat wanneer adrenaline te laat of helemaal niet wordt toegediend, het beloop doorgaans ernstiger is en het risico op een fatale afloop hoger.13,14 Het is dus van groot belang dat adrenaline vroegtijdig en laagdrempelig wordt toegediend, ook bij een lage verdenking op anafylaxie of bij een aanvankelijk lichtere of niet volledige systemische reactie (zie ook supplement 1). Toediening van adrenaline is veilig, mits in de juiste dosering en op de juiste plaats (laterale zijde van het bovenbeen).

Aanvankelijke hypotensie en de noodzaak om meer dan één dosis adrenaline te geven om de anafylaxie te behandelen zijn risicofactoren voor een bifasisch beloop.15 Daarbij treden enkele uren na de aanvankelijke reactie opnieuw symptomen op. Behandeling met antihistaminica of corticosteroïden kan een bifasisch beloop niet met zekerheid voorkomen, maar kan worden overwogen als aanvullende therapie.5

Verlengde observatie op een bewaakte afdeling wordt aangeraden bij patiënten die een anafylactische reactie hebben ontwikkeld of die meer dan één dosis adrenaline nodig hebben gehad ter behandeling daarvan. De observatieperiode duurt minimaal totdat de symptomen volledig zijn verdwenen.4,5

Op basis van de richtlijn van de World Allergy Organization uit 2020 is in het ‘Acute Boekje’ opgenomen dat een patiënt gedurende ten minste 4 uur geobserveerd dient te worden, mits er sprake is van volledig herstel na eenmalige toediening van adrenaline en de patiënt goed te instrueren is. In alle andere gevallen moet de patiënt gedurende minimaal 12 uur geobserveerd worden. Het risico op een ernstige late reactie is zo gering (circa 4% met een mediane tijdsduur tussen initiële en tweede reactie van 11 uur) dat het bij goed herstel niet nodig is om patiënten langer dan 12 uur te observeren.16,17 Factoren die volgens de EAACI moeten leiden tot verlengde observatie zijn weergegeven in tabel 4.

Tabel 4

Redenen voor verlengde observatie na anafylaxie[4]

Welke instructies geef je en wanneer is verwijzing nodig?

Uitleg over het ziektebeeld en het risico op herhaling is van groot belang, alsmede instructies over het vermijden van uitlokkende factoren en het gebruik van de adrenaline-auto-injector. Bij ontslag na een klinische observatie moet met patiënten worden besproken dat zij zich direct melden op de SEH wanneer de allergische symptomen opnieuw optreden.

Bij patiënten met een ernstige allergische reactie of anafylaxie is verwijzing naar de allergoloog noodzakelijk. Soms is de uitlokkende factor niet bekend; dan moet daar onderzoek naar worden verricht.5 In de tussenliggende periode is het zinvol om een adrenaline-auto-injector voor te schrijven. Verwijzing naar de allergoloog is niet per se nodig als er bij een reeds bekende allergie sprake is geweest van een accidentele blootstelling met anafylaxie tot gevolg en de patiënt adequaat is behandeld met adrenaline, of als een patiënt met een bekende allergie zichzelf adequaat heeft behandeld met een adrenaline-auto-injector. Als er nog vragen zijn over de diagnose of de behandeling, kan een allergologisch consult nuttig zijn.

Bij een medicatie-allergie kan gekeken worden naar veilige alternatieven. Bij een allergie voor noodzakelijke medicatie kan een desensibilisatietraject worden doorlopen om tijdelijke tolerantie te bewerkstelligen.

In het geval van ernstige allergie voor insectengif kan specifieke immunotherapie (ASIT) ofwel ‘venom’-immunotherapie (VIT) worden overwogen, met als doel om tolerantie voor insectengif te induceren. Hierbij wordt de patiënt gedurende een periode van enkele maanden geïnjecteerd met insectengif in oplopende dosering, gevolgd door een periode van 3 tot 5 jaar met maandelijkse onderhoudsinjecties.

Het verstrekken van een adrenaline-auto-injector wordt aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op anafylaxie. Deze auto-injector is niet geïndiceerd bij angio-oedeem en urticaria. Bij anafylaxie door voedingsstoffen kan verwijzing naar een gespecialiseerde allergiediëtist voor de patiënt van grote meerwaarde zijn.

Verder is het van groot belang om allergische reacties vast te leggen in het medisch dossier, bij voorkeur goed onderbouwd en met voldoende informatie.

Wanneer moet je bedacht zijn op een kruisallergie?

Kruisreactiviteit ontstaat wanneer allergenen structureel op elkaar lijken. Als het deel van het allergeen waaraan het IgE-antilichaam bindt (epitoop) gelijk is tussen twee allergenen, is er sprake van kruisreactiviteit en kunnen beide allergenen een soortgelijke overgevoeligheidsreactie veroorzaken. Bekende kruisreactiviteitsyndromen zijn het pollen-voedselsyndroom en het latex-fruitsyndroom.18

Een andere bekende kruisreactie is die tussen penicilline en cefalosporines. Waar we voorheen nog dachten dat bij 10% van de patiënten met een penicilline-allergie sprake was van een kruisallergie voor cefalosporines, weten we inmiddels dat kruisreactiviteit slechts bij 2% voorkomt. Deze kruisallergie wordt veroorzaakt door de gemeenschappelijke R1-zijketen van penicilline en cefalosporines.12

Hoe registreer je allergieën?

Het is van groot belang allergieën juist en zorgvuldig te registreren. Onjuiste of onterechte registratie van een medicatie- of voedselallergie kan ertoe leiden dat de patiënt een inferieure behandeling krijgt of onterecht bepaalde voedingsmiddelen mijdt. Dat laatste kan een behoorlijke impact hebben op de kwaliteit van leven, vooral bij kinderen.

Bij de documentatie moet allereerst onderscheid gemaakt worden tussen farmacologische bijwerkingen en overgevoeligheidsreacties. Bij een overgevoeligheidsreactie kan nog worden benoemd of het een acute (directe) en vertraagde (late) reactie betreft.

Stichting Werkgroep Antibioticabeleid heeft in 2022 een richtlijn gepubliceerd voor de registratie van een mogelijke antibiotica-allergie.19 Hierin wordt opgesomd welke informatie in elk geval moet worden opgenomen in een allergielabel (zie supplement 6).

Bij zo’n 10% van de klinische patiënten staat een penicilline-allergie in het medisch dossier, maar bij slechts 1-5% van hen blijkt daadwerkelijk sprake te zijn van een allergie. Deze onterechte registraties lijken vooral terug te voeren op symptomen van de onderliggende aandoening, farmacologische bijwerkingen of intolerantie voor het antibioticum. Daarnaast groeien veel patiënten over hun allergie heen; na 10 jaar is zo’n 80% van de patiënten niet meer allergisch.20

Bij een eerder geregistreerde penicilline-allergie is het van belang om bovenstaande punten na te gaan, om in te schatten of het daadwerkelijk een allergie betreft. Denk hierbij aan patiënten bij wie een allergie voor β-lactamantibiotica is geregistreerd op basis van alleen gastro-intestinale klachten. Bij twijfel en een zwaarwegende reden om toch penicilline toe te dienen (antibioticum van eerste keus bij de betreffende infectie) kan in het ziekenhuis worden gekozen voor een ‘re-challenge’. Dit dient bij voorkeur plaats te vinden op een bewaakte afdeling.

Conclusie

Overgevoeligheidsreacties komen veel voor. De ernst van een allergische reactie kan variëren. IgE-gemedieerde allergische reacties komen voor in allerlei vormen, waarvan anafylaxie een van de ernstigste en meest gegeneraliseerde is. Snelle herkenning van anafylaxie is van belang, zodat snel de juiste behandeling kan worden ingezet.