Groep A-streptokokkeninfectie tijdens de zwangerschap

Sinds twee jaar zien we een landelijke stijging van het aantal invasieve infecties met groep A-streptokokken (GAS), met een statistisch significante toename van 20% ten opzichte van voorgaande jaren. Zwangeren hebben een verhoogd risico op een ernstig beloop van zo’n infectie.

Aan de hand van de ziektegeschiedenis van onze patiënte adviseren wij om laagdrempelig een invasieve GAS-infectie te overwegen bij zieke zwangere patiënten. Vroegtijdige diagnostiek en behandeling kan levensreddend zijn. Bij de behandeling staat intraveneuze toediening van benzylpenicilline voorop, aangevuld met clindamycine en eventueel immunoglobulines om de toxineproductie af te remmen.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een vrouw van 33 jaar (gravida 2, para 1), is 36 weken zwanger. Haar algemene en obstetrische voorgeschiedenis is blanco. De zwangerschap verloopt ongecompliceerd, totdat de patiënte bij een zwangerschapsduur van 36 weken contact opneemt met de verloskundige vanwege pijn in de onderrug en onderbuik, misselijkheid, braken en diarree.

Twee uur later bij de fysieke beoordeling thuis treft de verloskundige een matig zieke vrouw aan; de foetale cortonen zijn op dat moment afwezig. De patiënte wordt hierop met spoed naar de verloskamers van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gebracht. Aldaar is de bloeddruk 90/65 mmHg, de hartfrequentie 90/min en de temperatuur 37,5 °C. De uterus is continu gespannen. Echografisch onderzoek laat zien dat de foetus is overleden, zonder verdere echografische afwijkingen.

Hierna – drie uur na het aanvankelijke telefonische contact – collabeert de patiënte plots. Er is sprake van forse dyspneu, een zuurstofsaturatie van 70%, cyanose, een gemarmerde huid en een onmeetbare bloeddruk. De patiënte kreunt bij aanspreken. Ze wordt vlot naar de afdeling Intensive Care (IC) gebracht, waar zij hemodynamische en respiratoire ondersteuning krijgt. Er vindt overleg plaats met een derdelijnscentrum, zowel door de intensivist als door de gynaecoloog. Vanwege de buikpijn in combinatie met de overleden foetus bij eerste presentatie staat ‘een intra-uteriene vruchtdood op basis van een loslating van de placenta’ hoog in de differentiaaldiagnose; hierna is mogelijk een vruchtwaterembolie opgetreden die tot shock heeft geleid.

Een eerste bloedafname lukt pas nadat de patiënt is gestabiliseerd op de IC, zo’n anderhalf uur na de collaps (tabel). Er wordt diagnostiek ingezet naar respiratoire en cardiale problematiek. Bij cardiale echografie wordt een goede linkerventrikelfunctie en een slank rechter ventrikel gezien, zonder pericardeffusie. De CT-thorax-abdomen in zijligging laat uitgebreide vlekkerige matglasafwijkingen zien; dit beeld past het meest bij longoedeem, zonder aanwijzingen voor een longembolie (figuur). De patiënte wordt vanwege de zorgelijke klinische conditie overgebracht naar een derdelijnscentrum. Vóór de overplaatsing wordt zij nog niet behandeld met antibiotica.

Tabel

Laboratoriumuitslagen

Figuur

Longafwijkingen

Bij aankomst in het derdelijnscentrum – circa 7 uur na het eerste contact met de verloskundige – is de patiënte perifeer gemarmerd met een hartfrequentie van 140/min; bij toediening van noradrenaline en vasopressine in maximale dosering zijn de vitale parameters relatief stabiel. Een primair cardiale en respiratoire oorzaak van de shock zijn ondertussen uitgesloten. Een vruchtwaterembolie blijft hoog in de differentiaaldiagnose staan, maar gezien het fulminante beeld wordt er nu ook gedacht aan een septische shock. Direct na aankomst wordt de patiënte intraveneus behandeld met ceftriaxon en metronidazol. Aanvullende diagnostiek laat geen aanwijzingen zien voor obstructieve of cardiogene shock. Er is sprake van diffuse intravasale stolling; de patiënte wordt daarom behandeld met stollingsproducten en uitgebreide intraveneuze volumesuppletie.

Circa 2 uur na aankomst in het derdelijnscentrum ontstaan er afwijkingen op het elektrocardiogram (ecg), waarna de ‘cardiac output’ wegvalt en de patiënte moet worden gereanimeerd. Er is op dat moment 6 centimeter ontsluiting. Een vaginale baring is niet mogelijk en er wordt besloten om een perimortem sectio te verrichten. Tijdens de operatie wordt er 200 ml aan stolsels en oud bloed uit de buikholte gehaald. Er wordt een levenloze neonaat geboren. Het vruchtwater is helder en er zijn geen aanwijzingen voor een loslating van de placenta. Er wordt besloten om de patiënte te ondersteunen met extracorporele membraanoxygenatie (ECMO); de benodigde bloedflow is echter niet goed te verkrijgen vanwege het ondervulde circulatoire systeem. Na ruim 1 uur wordt besloten de reanimatie te stoppen, zo’n 10 uur na de eerste presentatie.

Postmortale uitslagen

Bacteriële kweken bij moeder (bloed, neus, vagina, endo- en myometrium), placenta en foetus (rectum, huid, keel, long en milt) zijn allen positief voor β-hemolytische streptokokken van Lancefield groep A, ofwel Streptococcus pyogenes. De bacteriestam is gevoelig voor penicilline en ceftriaxon. Obductie laat zien dat het overlijden van de patiënte verklaard kan worden door multipele orgaanbloedingen als gevolg van diffuse intravasale stolling bij een septische shock op basis van een GAS-bacteriemie. In het cavum uteri is sprake van hemorragische veranderingen en chronisch actieve ontsteking met clusters bacteriën; > 75% van de uterus is necrotisch. Bij obductie van de pasgeborene is hetzelfde beeld van sepsis en hemorragische veranderingen in multipele organen zichtbaar.

Het pathologisch onderzoek van de placenta laat een normale ontwikkeling zien met intervilleus en perivilleus fibrine met clusters van grampositieve bacteriën. Microbiologisch onderzoek wijst uit dat het β-hemolytische streptokokken van groep A betreft. Doordat een ontstekingsreactie in de vliezen ontbreekt, lijkt een opstijgende infectie vanuit de vagina minder waarschijnlijk. Het beeld is meest waarschijnlijk te verklaren door een hematogeen verspreide bacteriële infectie.

Beschouwing

Groep A-streptokokken

Onze patiënte en haar ongeboren kind overleden als gevolg van een infectie met Streptococcus pyogenes. Dat is een β-hemolytische streptokok van groep A, een grampositieve bacterie. In het grampreparaat geeft die het beeld van kokken die ketens vormen; op de bloedagarplaat is volledige hemolyse zichtbaar, oftewel ‘β-hemolyse’.

S. pyogenes kan als commensaal aanwezig zijn in de keel, op de huid of in de vagina, maar kan ook diverse ziektebeelden veroorzaken. Dat kan variëren van lichte huidinfecties en faryngitis tot levensbedreigende ziektebeelden als puerperale sepsis en fasciitis necroticans (necrotiserende wekedeleninfectie). We spreken van een invasieve GAS-infectie wanneer de streptokok is doorgedrongen tot compartimenten in het lichaam die steriel horen te zijn, zoals de diepere weefsels of de bloedbaan.3 Deze invasieve infecties worden gekenmerkt door een ernstig beloop, met een hoge morbiditeit en mortaliteit.

Ziektebeeld

GAS geven grote hoeveelheden toxines af die op hun beurt een massale activatie geven van T-helpercellen. Daarbij komen cytokines vrij die een brede cascade in gang zetten. Dit kan leiden tot vasodilatatie, endotheelschade, verhoogde vasculaire permeabiliteit en stollingsproblemen, zoals verminderde fibrinolyse en versterkte tromboseneiging, mogelijk met diffuse intravasale stolling als gevolg.

Epidemiologie

GAS kunnen worden onderverdeeld in verschillende subtypen. Met name de subtypen M1 en M3 worden in verband gebracht met een ernstiger beloop van een invasieve GAS-infectie. Sinds maart 2022 is er op landelijk niveau een significante stijging te zien van het aantal invasieve GAS-infecties.4-6 Deze stijging betreft ook het aantal meldingen van puerperale koorts of sepsis. Opvallend is dat sinds december 2022 meer dan 50% van de getypeerde GAS-stammen de M1-variant betreft, met name de M1uk-variant. Juist deze variant geeft een verhoogde toxineproductie in vergelijking met de eerdere M1-variant. Sinds december 2023 bestaat 42% van de GAS-stammen uit de M3-variant. Deze variant is inmiddels dominanter aanwezig. De M3-variant wordt relatief vaak gezien bij patiënten met een invasieve pneumonie, meningitis en bot- of gewrichtsinfectie met GAS.4

Behandeling

De behandeling van het streptokokken-toxischeshocksyndroom (STSS) bestaat primair uit behandeling met een β-lactamantibioticum, zoals bij voorkeur benzylpenicilline in een dosering van 6 keer daags 2 miljoen eenheden intraveneus. Daarnaast wordt geadviseerd om clindamycine 3 keer daags 600 mg toe te voegen. Clindamycine remt de proteïnesynthese (toxineproductie), ook die van het superantigeen. Ook dient intraveneuze toevoeging van immunoglobulines te worden overwogen indien er 6 uur na het begin van de behandeling geen klinische verbetering te zien is.7

Aanbevelingen

Bij onze patiënte stond een STSS niet bovenaan in de differentiaaldiagnose, mede gezien het feit dat er geen aanwijzingen waren voor een heftige infectie (geen koorts; leukocytengetal: 12 x 109/l – in de zwangerschap is een lichte leukocytose fysiologisch; CRP-concentratie: 45 mg/l). Dit heeft ertoe geleid dat zij niet direct empirisch is behandeld met antibiotica, maar pas 4 uur na de collaps.

Helaas zijn er ondertussen in het land meerdere gevallen geweest van zwangeren met een fulminante ziekte waarvan achteraf een GAS-infectie de oorzaak bleek te zijn. Onze patiënte had buikklachten, bij anderen stonden klachten van een faryngitis meer op de voorgrond. Na de eerste ziekteverschijnselen treedt plots een verslechtering op in maternale hemodynamica, vaak met foetale en maternale sterfte tot gevolg. Doordat zwangerschap leidt tot een veranderde immuunrespons, verloopt een systemische afweerreactie bij zwangere patiënten vaak atypisch, wat het soms lastig maakt om een infectie vroegtijdig te herkennen.8,9 Om deze reden wordt geadviseerd om zwangere patiënten met een onverklaarde shock te behandelen als bij een sepsis.10

Voorts willen wij adviseren om niet alleen bij kraamvrouwen, maar ook bij zwangeren met een fulminant ziektebeeld te denken aan een invasieve GAS-infectie en deze diagnose laagdrempelig in de differentiaaldiagnose op te nemen. Toevoeging van clindamycine en intraveneus immunoglobulines aan de reeds ingezette overige behandeling is dan van grote waarde. Voor verloskundigen en huisartsen is het advies om laagdrempelig te overleggen met de gynaecoloog wanneer zij zieke zwangere patiënten zien. Bij een zwangere met onverklaarbare shock is het tevens raadzaam om vroegtijdig multidisciplinair overleg te hebben tussen de gynaecoloog, intensivist, arts-microbioloog of internist-infectioloog en eventueel de kinderarts.

Beste collega’s, een invasieve GAS-infectie gaat gepaard met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Vroegtijdige diagnostiek en behandeling kan levensreddend zijn. Remming van de toxineproductie is daarbij cruciaal. De incidentie van shock op basis van een fulminante GAS-infectie in de zwangerschap lijkt toe te nemen. Wij adviseren daarom om hierop bedacht te zijn en bij zwangeren met een onverklaarde shock altijd een empirische antibiotische behandeling in te zetten.