Risicomanagement rond QT-verlengende geneesmiddelen

Een 70-jarige vrouw is opgenomen vanwege een geïnfecteerd ulcus aan digitus IV van haar linker hand. Zij gebruikt amiodaron vanwege atriumfibrilleren. In de wondkweek wordt een Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa aangetoond. De patiënte wordt daarom gedurende één week intraveneus behandeld met piperacilline/tazobactam. Het antibiogram laat, voor wat de orale antibiotica betreft, alleen goede gevoeligheid zien voor ciprofloxacine. Het ecg laat een linkerbundeltakblok zien met een QTc-tijd van 490 ms en de kaliumconcentratie in het bloed is 3,7 mmol/l.

Is het risico op plotse hartdood als gevolg van QT-verlenging door ciprofloxacine dusdanig hoog dat piperacilline/tazobactam klinisch gecontinueerd moet worden, of kan deze patiënte thuis verder behandeld worden met ciprofloxacine?

QT-verlengende medicatie en plotse hartdood: de risico-regelreflex

Het is bekend dat QT-verlenging kan optreden bij verscheidene cardiale én niet-cardiale geneesmiddelen (tabel 1 en www.crediblemeds.org) en dat dit een risico geeft op torsade de pointes (TdP). TdP is een polymorfe ventriculaire tachycardie, die ofwel uit zichzelf kan stoppen, ofwel kan leiden tot ventrikelfibrilleren en daarmee een plotselinge hartstilstand.1 Het is helder dat elke arts zich bewust moet zijn van het QT-verlengend potentieel van geneesmiddelen en risicovolle combinaties moet kennen om TdP te voorkomen. De vraag is: tegen welke prijs?

Tabel 1

Veelvoorkomende QT-verlengende geneesmiddelen met bewezen risico op torsade de pointes*

Het huidige risicomanagement rond QT-verlengende geneesmiddelen heeft veel weg van de risico-regelreflex: vanwege de potentieel dodelijke uitkomst van QT-verlenging wordt een set van maatregelen genomen, waarvan de proportionaliteit onduidelijk is, maar die gerechtvaardigd wordt vanuit angst voor de potentieel dodelijke uitkomst. Plotse hartdood als gevolg van medicatie-geïnduceerde QT-verlenging is een ernstig, maar gelukkig zeldzaam probleem. De multidisciplinaire werkgroep QT-interacties van de KNMP maakt op basis van de beschikbare literatuur onderscheid tussen geneesmiddelen met een ‘laag’, ‘middelhoog’ en ‘hoog’ QT-tijdverlengend potentieel.15 De ciprofloxacine uit de casus hoort in de categorie met een laag risico op QT-verlenging (zie tabel 1).

De incidentie van plotse hartdood als gevolg van medicatie-geïnduceerde QT-verlenging is moeilijk te schatten. Bij actieve surveillance in Duitsland werd de incidentie van medicatie-geïnduceerde TdP geschat op 2,5 (mannen) tot 4,0 (vrouwen) gevallen per miljoen persoonsjaren.2 Het effect van medicatie op QT-verlenging en de kans op TdP is complex en niet goed voorspelbaar. Er zijn namelijk veel factoren die onzekerheid introduceren.

Andere factoren die de QT-tijd beïnvloeden

De mate van verlenging van het QT-interval correleert met de kans op TdP en plotse hartdood.1 Verlenging van het QT-interval wordt niet alleen bepaald door het gebruikte geneesmiddel, maar ook door andere factoren, zoals genetische aanleg (onder andere het congenitale lang-QT-syndroom, maar ook polymorfismen in CYP-enzymen), leeftijd, geslacht, hartfalen, hypothermie en elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie). Er is meestal sprake van een bepaalde repolarisatiereserve, wat inhoudt dat één enkele riscofactor of geneesmiddel niet tot QT-verlenging hoeft te leiden.

Vooral hoge doseringen of combinaties van QT-verlengende geneesmiddelen kunnen een probleem geven. Daarnaast zijn er interacties mogelijk met betrekking tot de enzymsystemen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van geneesmiddelen die forse QT-verlenging kunnen geven. Bepaalde sterke CYP3A4-remmers, zoals azolen en non-dihydropyridine calciumantagonisten, kunnen de concentratie van een QT-verlengend substraat als erytromycine met een factor 3-5 verhogen.3 Ook zijn stijgingen van geneesmiddelconcentraties door verminderde renale klaring bij acute nierinsufficiëntie een berucht probleem, bijvoorbeeld bij sotalol.

Daarnaast is de kans dat TdP dodelijk afloopt bij een bepaalde mate van QT-verlenging niet altijd hetzelfde. Ten eerste verschilt dit per geneesmiddel. Zo is het risico op een fatale TdP door amiodaron bijvoorbeeld veel lager dan bij andere geneesmiddelen.1 Ten tweede verschilt het risico ook op basis van patiëntfactoren, waarbij een hypokaliëmie en hartfalen bij eenzelfde QT-tijd een hoger risico op TdP geven.1

Variatie in QT-metingen

Verder is het meten van QT-verlenging niet eenduidig en eenvoudig. Allereerst zijn er verschillende manieren om te corrigeren voor het hartritme, die sterk uiteenlopen.4 Bij de meest gebruikte methode (Bazett) is er vaak sprake van overschatting van het QT-interval ten opzichte van andere correctiemethodes.4 Daarnaast kan een automatische berekening van het ecg-apparaat duidelijk verschillen van een handmatige meting. Maar ook bij handmatige QT-tijdmeting van hetzelfde ecg verschillen de resultaten sterk tussen verschillende beoordelaars.5 Daarnaast wordt bij een bundeltakblok het QT-interval overschat, door een verbreding van het QRS-complex in plaats van repolarisatieverlenging. Hiermee moet rekening worden gehouden. Tevens varieert de QT-tijd volgens een circadiaans ritme.6 Door al deze invloeden is de variatie in QT-metingen vaak groter dan het QT-verlengend potentieel van het geneesmiddel.

Tot slot is het onduidelijk wanneer en hoe ecg’s gebruikt moeten worden om QT-verlenging te bepalen ten opzichte van de inname van het potentieel QT-verlengende geneesmiddel, en welke marges dan als veilig genomen moeten worden. In de praktijk wordt vaak een baseline QTc-tijd > 500 ms of een verandering van > 60 ms na het begin van het geneesmiddelgebruik gehanteerd als afkappunt om het geneesmiddel te stoppen dan wel te continueren.1

Wat doe je met het risico op QT-verlenging?

Het is gezien het bovenstaande niet verwonderlijk dat er grote verschillen zijn in de omgang met potentieel QT-verlengende medicatie. Er is geen consensus over wanneer welke maatregelen genomen moeten worden. Je kun er bijvoorbeeld voor kiezen om bepaalde geneesmiddelen niet te combineren, de QT-tijd te controleren met ecg’s of in een multidisciplinair team te overleggen.

De Europese cardiologierichtlijn over de preventie van plotse hartdood bevat een stroomschema voor de inzet van een geneesmiddel met QT-verlengend potentieel.7 Daarin wordt geadviseerd een ecg te maken bij het begin van het gebruik van een potentieel QT-verlengend geneesmiddel of bij een verandering in de dosering, na 1 dag en na 1-2 weken. Dit lijkt bijzonder conservatief. In de praktijk gaat het vaak om geneesmiddelen met een beperkt QT-verlengend potentieel, waarbij de kans op significante QT-verlenging en TdP bijzonder klein is of zelfs niet bewezen is. Zo lieten studies weinig tot geen QT-verlenging zien bij haloperidol in een lage dosering, metoclopramide en ciprofloxacine.8-10

Maatregelen om QT-verlenging door geneesmiddelen te voorkomen kosten tijd en dus geld, en kunnen leiden tot alternatieve en in potentie inferieure of duurdere therapie. Daar komt bij dat het in het ziekenhuis nog relatief makkelijk is om aanvullende diagnostiek te verrichten en te herhalen, maar in huisartspraktijken of psychiatrische klinieken is dat lastiger, waardoor voorschrijvers onzekerder kunnen zijn en potentieel kiezen voor inferieure middelen. Overigens is het QT-verlengend potentieel van geneesmiddelen een belangrijke reden waarom nieuwe geneesmiddelen afvallen in het ontwikkelproces,11 ingegeven door de angst dat de QT-verlenging TdP veroorzaakt bij gebruikers.

Risicomodellen waarbij verschillende variabelen van de patiënt gecombineerd worden, kunnen in theorie helpen om de kans op TdP beter in te schatten.12 Maar ook hier maakt de grote onzekerheid bij het inschatten van het risico en het lage absolute risico op TdP de ontwikkeling moeilijk. Wearables zoals smartwatches kunnen in de toekomst mogelijk helpen om dat risico beter in te schatten, aangezien die ook QTc-metingen kunnen verrichten.13

Terug naar de casus

De casus aan het begin van dit artikel illustreert een veelvoorkomend dilemma. Bij deze patiënte is in overleg met de klinisch farmacoloog gekozen om de intraveneuze antibiotische therapie voort te zetten vanwege het risico op QT-verlenging en TdP. Dit ging gepaard met extra kosten, ongemak voor de patiënte en risico’s zoals die van een hospital-acquired pneumonie, maar vermeed het risico op TdP.

Wij bepleiten dat het ook mogelijk was geweest om de patiënte met ciprofloxacine naar huis te laten gaan, gezien de zekerheid van extra risico’s en kosten van een opname, terwijl het risico op TdP erg onzeker, maar zeer beperkt is. De kans op TdP bij deze patiënte schatten wij als klein vanwege het geringe of zelfs afwezige effect van ciprofloxacine op de QT-tijd, het gebruik van amiodaron en overschatting van de QT-tijd bij het linkerbundeltakblok.

Conclusie

Er is veel onzekerheid rondom medicatiebewaking van QT-verlengende geneesmiddelen en het is belangrijk dat voorschrijvers zich hiervan bewust zijn. Plotse hartdood dient voorkomen te worden, maar in de praktijk gaat het vaak om geneesmiddelen met een beperkt QT-verlengend potentieel waarbij de kans op TdP bijzonder klein is. De variatie in QT-metingen is dan vaak groter dan het QT-verlengend potentieel. De risico-regelreflex leidt ertoe dat zelfs voor een bijzonder laag risico maatregelen worden genomen, zoals ecg-monitoring of beleidswijzigingen. Dit gebeurt soms zelfs bij middelen waarvan het onduidelijk is of ze überhaupt het QT-interval verlengen.

Er is te weinig literatuur om in te kunnen schatten wat het individuele risico op plotse hartdood is, of maatregelen bij QT-verlenging helpen dit risico te verminderen en of die maatregelen proportioneel zijn. Daarom pleiten wij ervoor om op basis van ‘expert opinion’ patiëntencategorieën en geneesmiddelen te definiëren waarbij deze maatregelen eventueel nuttig en proportioneel zouden kunnen zijn, zodat we onze middelen gerichter kunnen inzetten. Een aantal jaren geleden is dit in het NTVG beschreven voor psychofarmaca, en de KNMP heeft een advies bij QT-interacties opgenomen in de G-standaard (tabel 2).14,15 Deze bronnen adviseren ook een minder strikte monitoring dan de Europese richtlijn. Ecg-controles, klinische opnames of medicatieaanpassingen zouden dan slechts bij een beperkte groep nodig zijn. Hierdoor kunnen artsen een grotere groep patiënten behandelen met medicatie van eerste keus, zowel binnen als buiten het ziekenhuis. Dat betekent wel dat de medische professie mogelijk bij een deel van de patiënten het zeer lage risico op medicatie-geïnduceerde TdP expliciet moet accepteren.

Tabel 2

Advies bij QT-interacties in G-standaard van de KNMP[15]