Azitromycine ter preventie van longaanvallen

Astma is een chronische inflammatoire ziekte van de luchtwegen. Patiënten met astma worden standaard behandeld met ontstekingsremmers en luchtwegverwijders in de vorm van inhalatiemedicatie. Van alle patiënten met astma heeft 15-20% moeilijk behandelbaar of ernstig astma.1 Bij die patiënten is de ziekte slecht onder controle, ondanks behandeling met hoge doses inhalatieglucocorticoïden (ICS) en langwerkende bèta-2-agonisten (LABA). Deze patiënten hebben veel klachten en beperkingen in hun dagelijks leven en er treden bij hen exacerbaties op, doorgaans ‘longaanvallen’ genoemd. Deze longaanvallen kunnen vaak alleen met antibiotica of orale glucocorticoïden (OCS) worden bestreden, die gepaard gaan met bijwerkingen op de korte en lange termijn. Het voorkómen van longaanvallen is daarom een belangrijk doel bij de behandeling van astma.

Macroliden zijn antibiotica met anti-inflammatoire eigenschappen die een gunstig effect kunnen hebben bij de behandeling van astma en andere luchtwegziekten, zoals COPD en bronchiectasiëen.2-4 In het verleden zijn meerdere RCT’s gedaan naar het effect van azitromycine als aanvullende therapie bij patiënten met ernstig astma, maar een meta-analyse ontbrak tot voor kort.

Studieopzet

Recentelijk is in het European Respiratory Journal een meta-analyse verschenen naar het effect van langdurige behandeling met azitromycine bij patiënten met astma.5 De onderzoekers onderscheidden patiënten met eosinofiel en niet-eosinofiel astma, op basis van onderzoek van sputum of bloed. In een subgroepanalyse werden patiënten met ernstig astma specifiek onderzocht. Patiënten die hoge doses ICS (> 1000 μg fluticason-equivalent) en een ander medicament – meestal LABA of OCS – nodig hadden, werden als patiënten met ernstig astma beschouwd. Longaanvallen werden nogal breed gedefinieerd. Zo rekenden de onderzoekers zowel een behandeling met OCS of antibiotica, als een ziekenhuisopname of een bezoek aan de SEH tot een longaanval.

Selectiecriteria

De meta-analyse is netjes uitgevoerd en maakt gebruik van de oorspronkelijke gegevens van 3 RCT’s (n = 604) die in de afgelopen 10 jaar zijn uitgevoerd.6-8 De onderzoekers komen tot deze selectie door een aantal criteria stringent toe te passen; dubbelblinde studies met het aantal longaanvallen als primaire uitkomstmaat, bij volwassenen met astma, die tenminste 8 weken behandeld werden met azitromycine of placebo, en tenminste 6 maanden zijn gevolgd.

Risico op bias

Het risico op bias van de studies die in de meta-analyse werden geïncludeerd, werd beoordeeld aan de hand van de ‘Cochrane risk of bias tool’.6 Opvallend is dat de senior auteurs allebei betrokken waren bij de RCT’s die in de meta-analyse werden opgenomen en dat het risico op bias van deze studies als laag werd beoordeeld. Om objectief te lijken werden die studies beoordeeld door de 2 auteurs die niet betrokken waren bij die RCT’s.

Heterogeniteit

Er blijken nogal wat verschillen te zijn tussen de 3 studies in het aantal patiënten dat deelnam, hun klinische kenmerken en het doseringsschema en de duur waarmee zij met azitromycine behandeld werden. De patiënten in de RCT van Gibson et al. waren gemiddeld 15 jaar ouder dan de patiënten in de studies van Brusselle et al. en Hahn et al. (60 versus 45 jaar).7-9 De patiënten in de studies van Gibson et al. en Brusselle et al. werden behandeld in het ziekenhuis en hadden matig tot ernstig astma. De patiënten in de studie van Hahn et al. werden behandeld in de eerstelijn en hadden vermoedelijk minder ernstig astma. Tenslotte werden in de 3 de RCT’s verschillende doseringsschema’s gebruikt: zo varieerde de dosering azitromycine van 250-600 mg, de frequentie van toediening van 1 tot 3 keer per week en de duur van de behandeling van 12-48 weken.

Effectiviteit

Bij de patiënten die in de meta-analyse werden geanalyseerd (n = 597) daalt het aantal longaanvallen statistisch significant dankzij de behandeling met azitromycine. Deze daling is vooral te zien in het aantal antibioticakuren en niet zozeer in het aantal behandelingen met OCS. Als we specifiek kijken naar patiënten met ernstig astma (n = 320) dan zien we als gevolg van de behandeling met azitromycine een statistisch significante daling van 30% van het aantal longaanvallen waar een kuur OCS of antibiotica voor nodig was. Wanneer het aantal behandelingen met OCS of antibiotica afzonderlijk wordt bekeken dan was er bij patiënten met ernstig astma echter geen statistisch significant verschil tussen de azitromycinegroep en de placebogroep. Onder de patiënten met ernstig astma was er geen statistisch significant verschil in de secundaire uitkomstmaten als de klachten van astma, kwaliteit van leven en longfunctie tussen de azitromycinegroep en de placebogroep.

Type astma

De toegevoegde waarde van deze meta-analyse is dat de onderzoekers in hun analyse ook het type astma meenamen. De helft van de deelnemers had een eosinofiel type astma (n = 234), de andere helft een niet-eosinofiel type (n = 294). Patiënten met eosinofiel astma hadden door de behandeling met azitromycine vooral minder longaanvallen waarvoor een kuur met OCS nodig was. Patiënten met niet-eosinofiel astma hadden juist minder longaanvallen waarvoor een antibioticakuur nodig was. Azitromycine heeft dus niet alleen een gunstig effect op het aantal luchtweginfecties maar ook op andere vormen van longaanvallen. Dit laat zien dat er, naast de antimicrobiële werking van azitromycine, nog een ander werkingsmechanisme is waardoor azitromycine een preventief effect heeft op longaanvallen bij patiënten met astma.

Tegenstrijdige resultaten

De resultaten van de 2 grote RCT’s die in de meta-analyse werden opgenomen zijn conflicterend: waar Gibson et al. minder longaanvallen onder alle patiënten waarnam, vond Brusselle et al. alleen een daling van het aantal longaanvallen in de subgroep met niet-eosinofiel astma. Deze verschillende uitkomsten zijn mogelijk ontstaan doordat in deze studies verschillende doseringsschema’s werden gehanteerd.

Veiligheid

Zoals te verwachten zijn er risico’s en bijwerkingen verbonden aan een langdurige behandeling met macroliden.10 Een behandeling met azitromycine van 5 dagen of langer lijkt het risico op cardiovasculaire sterfte te vergroten (RR 2,88 [1,79-4,63]).11 Behandeling met azitromycine kan leiden tot een verlening van de QT-tijd op het ecg en moet daarom worden vermeden bij patiënten met een verlengd QT-interval (> 450 ms). Het lange-QT-syndroom komt voor bij 1 op de 2.500 personen. Het is raadzaam om voorafgaand aan een langdurige macrolidebehandeling een ecg te verrichten. Tevens zijn er vaker resistente micro-organismen aanwezig bij patiënten die met azitromycine zijn behandeld dan bij patiënten die een placebo hebben gekregen. De patiënt moet daarom vóór de behandeling ingelicht worden over de eventuele risico’s, zoals maag-darmklachten, gehoorverlies, QT-tijd verlenging en dragerschap van resistente micro-organismen. Gegevens uit de literatuur over risico’s van langdurige behandeling met azitromycine ontbreken.

Biologicals

De effectiviteit van biologicals bij patiënten met ernstig eosinofiel astma is in eerder onderzoek overtuigend aangetoond met, in vergelijking met placebo, een halvering van het aantal longaanvallen, vermindering van het aantal OCS-kuren, verbetering van de astmaklachten en weinig bijwerkingen.12 Voor de meeste patiënten met ernstig eosinofiel astma en recidiverende longaanvallen zal een behandeling met biologicals daarom de voorkeur hebben boven een behandeling met azitromycine. Een nadeel van biologicals zijn de kosten van gemiddeld € 15.000 per jaar.

Conclusie

De recente meta-analyse laat zien dat azitromycine een preventief effect heeft op longaanvallen bij patiënten met astma. Behandeling met azitromycine heeft echter geen klinisch relevant effect op de klachten, de kwaliteit van leven en de longfunctie van de patiënten met astma. Omdat voor patiënten met niet-eosinofiel astma geen goede therapieën beschikbaar zijn, is een proefbehandeling met azitromycine bij deze patiënten te rechtvaardigen. Om deze proefbehandeling, die gericht is op het verminderen van longaanvallen, goed te kunnen evalueren, moet deze minimaal 3 maanden gegeven worden.