Polymyalgia rheumatica

Een 72-jarige vrouw wordt verwezen naar de reumatoloog wegens spierpijn bij een bezinking (BSE) van 18 mm/1e h en een CRP-waarde van 6 mg/l. De pijn is sinds 7 weken vooral ’s ochtends aanwezig in de nek, schouders en heupen, met uitstraling naar distaal. Patiënte heeft ochtendstijfheid gedurende 2 h en ze heeft een paar keer een subfebriele lichaamstemperatuur gehad. De huisarts vraagt zich af: kan er ondanks de lage BSE toch sprake zijn polymyalgia rheumatica (PMR)? Kan een proefbehandeling met prednison of prednisolon de diagnose ondersteunen? En is er in geval van PMR een alternatief voor dit geneesmiddel?

Deze casus illustreert goed waar artsen tegenaan lopen bij patiënten met aanwijzingen voor PMR. Het is een vaak gestelde diagnose op latere leeftijd, maar er zijn grote diagnostische en therapeutische uitdagingen. Recent is er een aantal ontwikkelingen op het gebied van aanvullend beeldvormend onderzoek en mogelijke glucocorticoïdsparende behandelingen bij PMR en daarom delen we graag de huidige stand van zaken met u.

Zoekstrategie

Wij raadpleegden de richtlijnen van de American College of Rheumatology (ACR) en de European League Against Rheumatism (EULAR) en de NHG-standaard. Daarnaast zochten we naar relevante literatuur in PubMed met de zoektermen ‘polymyalgia rheumatica (MeSH)’, en gerelateerde diagnostiek en behandelingen. Ten slotte keken we op www.clinicaltrials.gov naar lopende studies over de behandeling van PMR. De sneeuwbalmethode leverde enkele aanvullende studies op (zie supplement op www.ntvg.nl/D1647).

Diagnostiek

Symptomen en laboratoriumonderzoek

Soms vormt het stellen van de diagnose ‘PMR’ een uitdaging. Er is namelijk geen gouden standaard, dat wil zeggen: er zijn geen objectieve testen waarmee de diagnose met grote zekerheid gesteld of uitgesloten kan worden. Het klassieke klinische beeld levert vaak geen diagnostische uitdaging op: leeftijd > 50 jaar, symmetrische pijn, stijfheid en bewegingsbeperking van schouders, nek en heupgordel, ochtendstijfheid > 45 min en verhoogde inflammatieparameters.1,2 Het wordt echter veel lastiger als de BSE of CRP-waarde niet-afwijkend is, er asymmetrische klachten zijn, en artritis, tenosynovitis of pitting oedeem van handen en voeten wordt gevonden, maar ook deze bevindingen kunnen bij PMR horen (tabel 1).1,3,4

De uitslagen van meerdere laboratoriumtesten kunnen afwijkend zijn bij PMR (zie tabel 1), maar deze hebben geen waarde voor het stellen van de diagnose, behalve dan een afwijkende BSE of CRP-waarde.2,5,6 Toch ontbreekt bij 5-10% van de patiënten een verhoogde BSE of CRP-waarde.5,6 Ook in bovenstaande casus twijfelde de huisarts hierdoor aan de diagnose, maar een niet-afwijkende BSE of CRP-waarde sluit PMR niet uit. CRP zou een sensitievere diagnostische marker zijn dan BSE volgens twee prospectieve studies: bij aanvang van het onderzoek had 6-9% van de patiënten een BSE < 30 mm/1e h en 1-2% een niet-afwijkende CRP-waarde.6,7 Andere studies spreken dit echter tegen.5,8 Door de conflicterende resultaten kan niet gezegd worden dat CRP een sensitievere diagnostische marker is, wel dat een niet-afwijkende BSE en CRP-waarde de diagnose ‘PMR’ veel onwaarschijnlijker maakt.

Differentiaaldiagnose

Een andere belangrijke diagnostische uitdaging is de uitgebreide differentiaaldiagnose met onder andere inflammatoire reumatische aandoeningen (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, calciumpyrofosfaatgerelateerde ziekte), artrose, tendinitis of bursitis, fibromyalgie, endocriene afwijkingen, infecties, maligniteit, medicamenteus en parkinsonisme.1 Bij een atypisch klinisch beeld of beloop, dus bijvoorbeeld bij een lage BSE en CRP-waarde, meer gegeneraliseerde of asymmetrische klachten en afwezigheid van respons op glucocorticoïden ondanks adequate doseringen en afdoende behandelduur, dient de behandelend arts een alternatieve diagnose te overwegen.1,2

Om gelijkende aandoeningen op te sporen moeten een uitgebreide anamnese en grondig lichamelijk onderzoek verricht worden met onder andere beoordeling van de arteriën, algemeen intern onderzoek en onderzoek van het bewegingsapparaat.1 Op indicatie kan gerichte diagnostiek verricht worden naar andere aandoeningen.2

Bij artritis dient reumatoïde artritis overwogen te worden en moet de patiënt verwezen worden naar een reumatoloog, ook bij een negatieve reumafactor, afwezigheid van anti-cyclisch gecitrullineerd peptide(CCP)-antistoffen of beide.1 Daarnaast is het belangrijk te letten op tekenen van reuscelarteriitis (RCA) (tabel 2).2,9 Ook bij vervolgconsulten dient men hierop alert te zijn. Zo kan bijvoorbeeld het missen van reumatoïde artritis leiden tot gewrichtsschade en niet-erkende RCA mogelijk tot irreversibel visusverlies.9

Classificatiecriteria

Bovengenoemde diagnostische uitdagingen maken dat er behoefte is aan gevalideerde diagnostische criteria. Tot op heden zijn deze echter niet beschikbaar. In 2012 hebben de ACR en de EULAR wel gestandaardiseerde classificatiecriteria opgesteld, met name ten behoeve van klinische studies (tabel 3).4 Deze criteria werden geëvalueerd in een prospectief cohort van 125 PMR- en 169 controlepatiënten met een op PMR-gelijkende diagnose. Een score van 4 of meer had een sensitiviteit van 68% en specificiteit van 78%.4 Een kanttekening is dat de gouden standaard bij dit onderzoek het oordeel van experts was, een arbitraire maat. Daarnaast zijn dit geen diagnostische criteria.

De diagnose ‘PMR’ is nooit geheel solide. Op basis van de klinische inschatting van de waarschijnlijkheid wordt begonnen met de behandeling. Eerder werd een goede respons op een proefdosering van prednison gebruikt als ondersteuning voor de diagnose. Dit wordt zowel in de huidige richtlijnen als in de classificatiecriteria niet meegenomen.1,4 Uit onderzoek blijkt dat 29-45% van de PMR-patiënten onvoldoende reageert op glucocorticoïden binnen 3-4 weken; soms is een hogere dosis nodig of duurt het toch langer dan de snelle verbetering waar de leerboeken over spraken.1,2 Zelfs als de diagnose waarschijnlijk is, kan en moet het uitblijven van een gunstige reactie op een behandeling met prednison de behandelaar doen twijfelen aan de diagnose. De reactie op prednison is dus belangrijke informatie, maar is geen diagnostisch criterium.

Bij een onbegrepen verhoogde BSE zonder verdere klachten of verschijnselen van PMR is de waarschijnlijkheid van PMR laag en dient de differentiaaldiagnose van een hoge BSE e.c.i. te worden uitgewerkt; een proefbehandeling met prednison is nadrukkelijk niet aan de orde.

Bij elke behandeling met prednison op basis van de werkdiagnose ‘PMR’ dient de waarschijnlijkheid van de diagnose op te wegen tegen de risico’s van de behandeling. Daarvoor is geen algoritme beschikbaar, maar is wijsheid van de arts noodzakelijk.

Beeldvormend onderzoek

De laatste jaren is onderzocht of beeldvormend onderzoek bij twijfel de diagnose aannemelijker kan maken of uitsluiten. Echografie wordt gezien als een veelbelovende aanvulling: dit onderzoek laat vaak bilaterale bursitis of tenosynovitis van de schouder- en heupregio zien of heupsynovitis.2 De ACR/EULAR-classificatiecriteria uit 2012 nemen ook echografische bevindingen mee (zie tabel 3),4 maar na toevoeging van echografie vermindert de sensitiviteit iets (van 68 naar 66%) en verbetert de specificiteit slechts minimaal (van 78 naar 81%).4 In de praktijk kan echografie verricht worden bij twijfel aan de diagnose, hoewel de opbrengst sterk afhankelijk is van de ervarenheid van de echografist.2 De huidige studies ondersteunen vooralsnog geen standaardplaats voor echografie in de diagnostiek.2

Recente onderzoeksresultaten over de inzet van MRI en PET/CT bij PMR hebben interessante inzichten opgeleverd, met name op pathofysiologisch vlak. Uit de studies blijkt dat onder andere articulaire en periarticulaire gewrichten van de schouder- en heupgordel en sternoclaviculaire gewrichten zijn betrokken, waarbij onder andere inflammatoire bursitis, synovitis, tenosynovitis en enthesitis werden gezien.1,2,10 Verder laat PET/CT ook een toegenomen signaalintensiteit ter plaatse van de processi spinosi zien.10 Bij ongeveer een derde van de PMR-patiënten is er een verhoogde activiteit in de grote vaten, met name in de A. subclavia, waarbij de signaalintensiteit minder hoog is dan bij patiënten met klinische tekenen van RCA.11-13 De klinische relevantie hiervan is nog onduidelijk.14

Ondanks dat beeldvormend onderzoek veel inzichten heeft opgeleverd is de huidige plaats hiervan in het stellen van de diagnose onvoldoende bekend. Vanwege de nog onbekende of niet-gevalideerde meerwaarde, kosten, patiëntbelasting, stralenbelasting en beschikbaarheid wordt gebruik van PET/CT en MRI zeker niet standaard geadviseerd. In de klinische praktijk worden deze onderzoeken vooral verricht bij aanwijzingen voor RCA of andere diagnoses zoals een maligniteit. Er bestaan meerdere algoritmes voor de diagnostiek en behandeling van PMR en RCA,2,9 maar deze zijn met name bedoeld voor tweede- en derdelijnspatiënten en zijn niet formeel getest in klinische trials.

Een 76-jarige man heeft sinds een jaar PMR en is behandeld met orale prednison. Hij is adipeus en heeft insulineafhankelijke diabetes mellitus. Er is tweemaal getracht de prednison af te bouwen, maar telkens recidiveerde de PMR. Zijn diabetes is met regelmaat ontregeld en hij is adipeuzer geworden. Wat zijn nu de therapeutische mogelijkheden?

Behandeling

Glucocorticoïden

Onbehandeld kan PMR tot aanzienlijk verminderde levenskwaliteit en morbiditeit leiden. Tot op heden is prednison of prednisolon oraal de hoeksteen van behandeling.2,15 Door gebrek aan dubbelblinde placebogecontroleerde studies kunnen we geen evidencebased aanbevelingen doen over de juiste startdosis en afbouw, maar de algemene empirische consensus is dat de startdosis 12,5-25 mg zou moeten zijn; een hogere dosis is meestal niet nodig.2,15

Patiënten die weinig klachten, veel comorbiditeit of een combinatie hiervan hebben kan een lagere startdosis gegeven worden; voor patiënten met veel klachten, minder comorbiditeit of beide geldt een hogere startdosis. Bij een duidelijke vermindering van de klachten en een dalende trend of normalisatie van de inflammatieparameters kan prednison na 2-4 weken afgebouwd worden tot 10 mg in 4-8 weken.15 Om het risico op een recidief te verminderen adviseren we vanaf 10 mg langzamer af te bouwen (1 mg/maand).2,15 Bij een opvlamming wordt geadviseerd terug te gaan naar de pre-relapsdosis. Deze kan vervolgens binnen 4-8 weken worden afgebouwd naar de dosis waarbij de relaps optrad.15

Bovenstaande adviezen zijn algemene richtlijnen, maar bij iedere patiënt zullen individuele factoren meewegen. Bij een patiënt met een klinisch goede respons maar een persisterend verhoogde BSE of CRP-waarde kan juist worden overwogen voorzichtiger af te bouwen en bij comorbiditeit of glucocorticoïdgerelateerde bijwerkingen kan men overwegen sneller af te bouwen. Bij hoge of stijgende inflammatieparameters is het belangrijk alert te blijven op alternatieve diagnoses.2,15

Mogelijk is intramusculaire methylprednisolon een goed alternatief voor orale glucocorticoïden. Een kleine RCT liet zien dat het effect vergelijkbaar was met dat van orale prednisolon, maar dat de cumulatieve glucocorticoïddosis lager was en er minder gewichtstoename was.16 Hoewel dit in slechts één RCT onderzocht is, kan behandeling met intramusculaire methylprednisolon in de praktijk wel een optie zijn bij patiënten met comorbiditeit of met een hoog risico op glucocorticoïdgerelateerde bijwerkingen. Een voorbeeld van een behandelschema is: methylprednisolon 120 mg i.m. elke 3-4 weken gedurende 3 maanden, daarna elke 2-3 maanden afbouwen met 20 mg.15,16

Een deel van de PMR-patiënten is in prednisonvrije remissie na 1-3 jaar behandeling,2 maar tot 50% van de patiënten recidiveert een of meerdere malen onder glucocorticoïdbehandeling.2 Risicofactoren hiervoor zijn initieel hoge ontstekingswaarden, anemie, perifere artritis en vrouw-zijn.15 Ook te snel afbouwen of te kort behandelen gaat gepaard met een hoger risico op terugval.15

Behandelalternatieven

Wegens de vele risico’s die samenhangen met glucocorticoïdgebruik zijn behandelalternatieven gewenst, met name voor patiënten met recidieven of bij wie het niet lukt de glucocorticoïden te staken of voldoende te verlagen.15 Er is, zij het niet veel, onderzoek gedaan naar verschillende conventionele synthetische ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (csDMARD’s) en nieuwere biologic DMARD’s (bDMARD’s).2,15

Van alle csDMARD’s is methotrexaat het best onderzocht, met wisselende resultaten.1,2,15 Enkele studies met een hoog bewijsniveau toonden dat vroeg beginnen met methotrexaat 10 mg/week bij PMR-patiënten effectief is op langere termijn, vooral bij degenen met een hoog risico op bijwerkingen of relaps: de tijd tot remissie was korter, de cumulatieve glucocorticoïddosis was lager en patiënten waren sneller glucocorticoïdvrij.2,15 Onbekend is of hogere doseringen effectiever zijn. In de klinische praktijk wordt bij onvoldoende effect wel vaker een hogere dosis gegeven. Als methotrexaat gecontra-indiceerd is, kan azathioprine of leflunomide overwogen worden. Het bewijs hiervoor is beperkt.15,17 Andere csDMARD’s zijn niet effectief of onvoldoende onderzocht, of het onderzoek hiernaar is van onvoldoende bewijsniveau.15

De laatste jaren is veel vooruitgang geboekt in de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis met bDMARD’s, onder andere TNF-remmers en interleukine(IL)-6-receptorinhibitie. Deze eerste categorie had in enkele dubbelblinde RCT’s geen enkel effect bij PMR-patiënten.2,15 Veelbelovende therapeutische opties voor RCA zijn tocilizumab, een IL-6-receptorinhibitor, en abatacept, een T-celmodulator die onder andere bestaat uit het ligandbindende domein van cytotoxisch T-lymfocytgeassocieerd antigeen 4 (CTLA-4).18-23 De effectiviteit van abatacept bij PMR is niet onderzocht, maar behandeling met tocilizumab liet een grotere kans op remissie en een snellere glucocorticoïdafbouw zien, zonder toename van bijwerkingen.18,19 PET/CT toonde dat na tocilizumab de voor PMR kenmerkende inflammatie afnam.22 Dit middel is echter nog niet geregistreerd voor deze indicatie. De behandeling is kostbaar en de werkzaamheid moet gevalideerd worden in grotere trials.15

Complicaties

Tot 65% van de PMR-patiënten krijgt glucocorticoïdgerelateerde bijwerkingen, zoals osteoporose, diabetes mellitus, gewichtstoename, infecties, cataract, glaucoom en hypertensie.2 Ook een verhoogd cardiovasculair risico komt voor, zowel door glucocorticoïdgebruik als door de ziekte zelf.1,24 Bij follow-up dient aandacht te zijn voor deze bijwerkingen.1 Daarnaast moeten adequate osteoporoseprofylaxe en gastroprotectie worden voorgeschreven; in een Engels eerstelijns PMR-cohort had respectievelijk 60,2 en 28,0% hiervoor een recept.25

In tegenstelling tot eerdere resultaten is het risico op een maligniteit niet duidelijk verhoogd.26 De eerder gevonden relatie heeft mogelijk te maken met een verkeerd gestelde PMR-diagnose bij patiënten met een maligniteit.

PMR is verwant aan RCA, een systemische granulomateuze vasculitis, waarbij vaak de aorta en haar aftakkingen zijn aangedaan.1 Oudere studies meldden dat 16-21% van de PMR-patiënten ook RCA heeft en dat 40-60% van de RCA-patiënten PMR heeft.1,2 De bekendste RCA-subvorm is arteriitis temporalis. Naast craniële symptomen, kunnen bij arteriitis temporalis ook extracraniële symptomen voorkomen. Als er alleen sprake is van extracraniële betrokkenheid, noemt men dit ook wel vasculitis van de grote arteriën (‘large vessel vasculitis’) (zie tabel 2).9 Voor meer informatie over RCA verwijzen wij graag naar de klinische les die in 2015 is verschenen in het NTvG,27 en naar systematische reviews.2,9

Conclusie

Polymyalgia rheumatica is een lastig te stellen diagnose door het heterogene klinisch beeld en de uitgebreide differentiaaldiagnose. Er is geen gouden standaard voor de diagnostiek en de diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. In de huidige richtlijnen en classificatiecriteria is geen plaats voor een proefbehandeling met prednison of prednisolon om de diagnose te stellen vanwege het risico op fout-positieve en -negatieve uitslagen. Routinematige echografie, PET/CT of MRI is op dit moment niet geïndiceerd, maar wordt wel ingezet bij twijfel aan de diagnose. In de toekomst is hier mogelijk een grotere rol voor weggelegd.

Glucocorticoïden blijven de hoeksteen van de behandeling. De behandelduur is gemiddeld 1-3 jaar. Methotrexaat, azathioprine en leflunomide kunnen als glucocorticoïdsparend middel worden ingezet. Tocilizumab lijkt een veelbelovende glucocorticoïdsparende behandeling voor PMR, maar is kostbaar en is nog niet geregistreerd voor deze indicatie.