Kritiek op genoomwijde associatiestudies

Er wordt in de bijdrage van Femia Kievits in het NTvG (16 februari 2010) over een recent artikel in PLoS Biology over GWAS (Dickson et al., Jan 2010), naar mijn mening af en toe een verkeerd licht geworpen op GWAS, een nieuwe genetische analysemethode. Enige kanttekeningen zijn daarom op hun plaats.

• GWAS zijn gericht op het ontdekken van vaakvoorkomende genetische variaties, niet van zeldzame. Ondanks zelfopgelegde zeer strenge statistische randvoorwaarden zijn ze daar goed in geslaagd, met een oogst momenteel van zo'n 1000 gebieden in het menselijk DNA waar GWAS signalen zijn gevonden voor een veelheid van aandoeningen en karakteristieken. (Zie www.genome.gov/GWAStudies voor een redelijk actueel overzicht).

• We vinden in een GWAS een associatie tussen de aandoening en een of meerdere bepaalde kleine gebieden van het genoom (van zo’n 10,000 – 100,000 baseparen groot), en dus niet zozeer genen. In zo’n gebied liggen soms enkele genen, soms heel veel genen, soms geen enkel gen. Het is dus de eerste uitdaging na het vinden van een GWAS signaal, uit te zoeken bij welk gen dit signaal nu hoort, en dat vergt tijd en inspanning. * De uitkomst van GWAS kan zijn 1) een of meerdere genetische merkers voor de aandoening die bestudeerd wordt, en 2) inzicht in de biologie van die aandoening omdat sturing van de celfunctie uiteindelijk in het DNA is opgeslagen (o.a. in de basepaarvolgorde). De gevonden GWAS signalen verklaren in epidemiologische zin inderdaad slechts een klein deel van de totale variantie voor de meeste aandoeningen en karakteristieken (maar niet allemaal dus), varierend tussen de ~2-10%. Dat is een bevinding en daar kunnen we verbaasd over zijn, of niet. Dat maakt de GWAS aanpak niet tot een mislukking, gezien de vele GWAS-signalen voor vele aandoeningen. De bruikbaarheid van GWAS signalen als genetische merkers is in algemene zin slechts zeer beperkt, en in een zeer beperkt aantal aandoeningen (o.a. macula degeneratie) zinvol om te overwegen. De bruikbaarheid van GWAS signalen om biologie beter te begrijpen vergen grondige aanvullenden studies, en begint nu pas vruchten af te werpen.

• Mede naar aanleiding van de bevindingen met GWAS, is de nieuwe biologie die we hiermee op het spoor zijn gekomen belangrijker dan de verklaarde variantie. Van de gevonden GWAS signalen is ruwweg de helft in een gebied in het genoom waarvan voorheen onbekend was dat het betrokken is bij de aandoening in kwestie. Dat biedt vele perspectieven om mechanisme van ziekte te begrijpen, die uiteraard nog niet allemaal uitgekristalliseerd zijn vanwege de korte periode dat GWAS operationeel is.

• De discussie in het aangehaalde artikel gaat over de mogelijke oorzaken van zo'n GWAS signaal, is dat 1 of meerdere vaakvoorkomende variaties? Of zijn dat vele zeldzame variaties? Dat is goeddeels onbekend momenteel voor de overgrote meerderheid van GWAS signalen. Het artikel presenteert een computersimulatie, geen daadwerkelijke empirische data. Die zijn ook nog niet breed beschikbaar, gezien de korte tijd waarin GWAS operationeel is. Vervolgonderzoek zal dat aantonen, waaronder het zogenaamde High Throughput Sequencing van humane genomen, en dat is nu in volle gang in meerdere centra.

• Het is voorbarig en niet evidence-based om te spreken over “nutteloze stukjes (‘junk’) DNA” waarin veel van de GWAS signalen liggen. We weten simpelweg niet wat die stukken DNA doen, en juist de GWAS helpt ons daarbij om dat te begrijpen. Zie het recente stuk van Visel et al. (Nature 2010) waarin zo’n “nutteloos”stuk DNA, dat uit eerdere GWAS geassocieerd was gevonden met hart- en vaat-ziekten, een regulerende functie blijkt te hebben voor de expressie van nabij gelegen genen. De “Kritiek”op GWAS lijkt eerder dus een verwijzing naar het vervolgonderzoek dat nu gaande is, gebaseerd op de vele successen van GWAS.

AG Uitterlinden, Hoogleraar Complexe Genetica, Erasmus MC