artikel
Extra vitamine C helpt niet bij verkoudheid (A6521), maar wel bij de preventie van het complex regionaal pijnsyndroom (A6455). Waarom geloof ik het eerste wel en het tweede niet? Beide conclusies zijn gebaseerd op meta-analyses. Weliswaar is de ene veel groter en degelijker uitgevoerd dan de andere, maar mijn argwaan wordt direct getriggerd door de grootte van het effect. Een reductie van bijna 80% in het optreden van het complex regionaal pijnsyndroom? Dat geloof ik niet: gewone algemene medische kennis over de werking van vitamine C, de grootte van de effecten van pillen en gezond verstand. Als het waar was, dan waren we daar allang achter geweest.
Die grote reductie van 80% in het optreden van het complex regionaal pijnsyndroom, zoals Shibuya uit zijn meta-analyse laat komen (A6455), wordt vast door meer mensen niet geloofd. Het is tot stand gekomen na een zoektocht door de medische literatuur waarbij de resultaten van de 4 minst slechte artikelen werden opgeteld. Even los van alle haken en ogen die hieraan zitten, zoals publicatiebias en het insluiten van niet-gerandomiseerde studies, wordt bij de berekening van dat risico geen rekening gehouden met andere kennis die wij al hebben over vitamine C. Dat is op zijn minst discutabel, want we weten natuurlijk veel meer over de werking van vitamine C dan die observaties bij iets meer dan 1000 patiënten uit de meta-analyse van Shibuya.
Thomas Bayes, dominee en wiskundige, wees al in de 18e eeuw op het belang van de kwantificatie van die voorafkennis in de zogenoemde ‘prior’ of voorafkans. Op basis van die kennis schatte ik die voorafkans op de preventie van het complex regionaal pijnsyndroom erg laag in en daar kon die meta-analyse van Shibuya niet veel aan veranderen. Zelfs niet als deze van uitstekende kwaliteit zou zijn.
De zogenaamde frequentisten verwerpen het gebruik van voorafkennis en baseren hun conclusies volledig op de toekomst, dat wil zeggen: op de uitkomsten van onderzoek. De hedendaagse statistiek maakt voor de berekening van uitkomsten vrijwel uitsluitend gebruik van frequentistische principes. Niet omdat we denken dat Bayes fout zat, maar vooral omdat het erg moeilijk is die voorafkennis in een kans om te zetten. Waar baseer je die voorafkans dan precies op? Welke kennis neem je wel en niet mee? Wordt het schatten dan niet erg subjectief?
In de praktijk is menig wetenschapper en praktiserende dokter wel degelijk een Baysiaan. Hij of zij laat zich niet leiden door de uitkomsten van één enkel experiment en weet dat schijnbaar harde cijfers soms met een korreltje zout moeten worden genomen, als de voorafkennis zegt dat het resultaat van de studie erg onwaarschijnlijk is.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Vitamine C en CRPS-I
Believers and non-believers
Opmerkelijk uw hoofdredactioneel commentaar van 24 augustus 2013.
“Waarom geloof ik het eerste wel en het tweede niet?” Het tweede betreft vitamine C als preventie bij CRPS-I. Er is een hoog ik-gehalte, mevrouw Van der Graaf!
De resultaten van de minst slechte artikelen werden opgeteld. Een transcript van een van die minst slechte artikelen werd op uitnodiging in uw eigen Tijdschrift geplaatst (1). “We weten natuurlijk veel meer over de werking van vitamine C.” Wat weet u dan wel over die werking en waarom wordt het niet vermeld? Die overige minst slechte artikelen, konden vermoedelijk slechts in B-tijdschriften worden weggezet, is het niet (2,3) ?
Op dit moment wordt er in Nederland door circa 15 beroepsverenigingen gewerkt aan een herziening van de CBO-richtlijn Complex Regionaal Pijn Syndroom type I. De vereniging van klinisch epidemiologen maakt daar helaas geen deel van uit, maar in de werkgroep zijn ze wel individueel vertegenwoordigd. Daar wordt uw mening niet gedeeld. Sterker nog, er wordt totaal geen waarde gehecht aan uw persoonlijke mening. Ik hoef u als hoogleraar epidemiologie niet uit te leggen dat in de besluitvorming van een evidence based richtlijn, de mening van deskundigen, in dit geval uw persoonlijke mening, gekoppeld wordt aan het laagste niveau van bewijskracht, en dat u het op die manier altijd aflegt tegen een goed uitgevoerde RCT en ook tegen een meta-analyse van matige kwaliteit!
Ofschoon in deze meta-analyse een keurige discussie staat met alle mogelijke bias. Waarom zet u dan uw lezers op het verkeerde been en meent u dat uw persoonlijke mening (“dat geloof ik niet: de gewone algemene medische kennis over vitamine C…” en “wordt vast door meer mensen niet geloofd”) moet prevaleren over klinisch onderzoek en plaatst u het met de handen in de zak en een lachertje in de hoek? Het gaat niet om één enkel experiment. Deze persoonlijke mening als hoofdcommentaar in uw wetenschappelijk tijdschrift, is een echte epidemioloog onwaardig…
Collegialiter
P.E. Zollinger
Orthopedisch chirurg
Referenties:
1. Lagere incidentie van posttraumatische dystrofie bij polsfracturen na
profylactische toediening van vitamine C.
P.E. Zollinger, W.E. Tuinebreijer, R.W. Kreis, R.S. Breederveld.
Ned Tijdsch Geneeskd. 2000; 144; 1631-5.
2. Can vitamin C prevent Complex Regional Pain Syndrome in patients with wrist fractures? A randomized, controlled, multicenter dose-response study.
P.E. Zollinger, W.E. Tuinebreijer, R.S. Breederveld, R.W. Kreis.
The Journal of Bone and Joint Surgery (American), July 2007, Vol. 89-A No.7: 1424-1431.
3. Effect of vitamin C on frequency of reflex sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomised trial.
Paul E. Zollinger, Wim E. Tuinebreijer, Robert W. Kreis , Roelf S. Breederveld.
The Lancet, Volume 354, 11 December 1999; 2025-28.
De dokter als Baysiaan (antwoord)
In mijn hoofdredactionele commentaar ‘De dokter als Baysiaan’ illustreer ik het belang van voorinformatie bij de interpretatie van de resultaten van klinisch onderzoek. Mijn prior dat vitamine C het optreden van complex regionaal pijnsyndroom reduceert, is laag. Collega Zollinger heeft natuurlijk een veel hogere prior omdat hij twee trials naar het effect van vitamine C deed. Dit is precies wat ik met dat hoofdredactionele commentaar wil illustreren. Als er tientallen studies zijn die hetzelfde laten zien geloof ik graag dat vitamine C werkt maar dat zijn niet de feiten. Even die feiten op een rijtje. De reductie van het regionaal pijnsyndroom van 80% bij gebruik van vitamine C komt tot stand door de pooling van vier studies. Twee van die studies horen niet in die meta-analyse thuis. Cazaneuve en Besse rapporteren over zogenaamde quasi-experimenten. Voor-na vergelijkingen met zeer ernstige tekortkomingen waarbij de participanten en onderzoekers niet zijn geblindeerd en er geen placebo-arm is. In de studie van Cazeneuve werden alle patienten door een chirurg geopereerd en diezelfde chirurg beoordeelde ook de aanwezigheid van het pijnsyndroom. De andere twee studies zijn van collega Zollinger. In de eerste studie werden 195 patienten ingesloten en trad in 12 daarvan het complex regionaal pijnsyndroom op. In de tweede werden van de 2317 patienten die in aanmerking kwamen voor de trial slechts 416 patiënten ingesloten. Dit beperkt de generaliseerbaarheid van de resultaten sterk en de verklaring in de discussie baart zorgen. Veel patienten wilden niet mee doen omdat in de informed consent procedure de patienten op de gunstige resultaten van vitamine C werden gewezen en zij wilden verzekerd zijn van vitamine C. De resultaten van collega Zollinger zijn zonder meer interessant maar moeten wel in grotere studies door anderen gerepliceerd worden voordat daadwerkelijk geconcludeerd kan worden dat vitamine C complex regionaal pijnsyndroom reduceert. Ook richtlijncommissies waarin vrijwel alle dokters zijn vertegenwoordigd hebben stevig wetenschappelijk bewijs nodig.
Yolanda van der Graaf
De dokter als Baysiaan: Vitamin C revisited
Nu wordt uw commentaar meer inhoudelijk en beter voor een discussie, ondanks het feit dat u nog steeds wilt geloven.
Voorinformatie is goed, maar die kan wel eens anders uitpakken dan na-informatie, en met de kennis van nu…, moet je soms je a priori aanpassen of zelfs laten vallen.
Het probleem bij dit ziektebeeld is dat er weinig stevig wetenschappelijk bewijs is. Daarnaast is CRPS onderhevig aan verschillende definities en classificaties. Er komt een nieuwe set criteria om de klinische diagnose CRPS-I te stellen. Kwalitatief goede studies zijn schaars en ook de aantallen zijn laag. Dan moet men soms genoegen nemen met minder grote aantallen patiënten en studies.
Voor onze onderzoeksgroep is het niet zinvol meer deze studies te herhalen.
Het is wel elders geprobeerd om nieuwe studies op te zetten. Een groep in Bristol had in 2004 problemen met het vervaardigen van het placebo-preparaat. Een groep in Edinburgh heeft negatieve resultaten van vitamine C gemeld op de vergadering van de Orthopaedic Trauma Association in 2009 in de V.S. (ook goed voor de discussie), maar heeft dit nooit gepubliceerd gekregen omdat men in verschillende abstracts van een en hetzelfde onderzoek verschillende inclusie-en exclusiecriteria hanteerde en vitamine C op verschillende tijdstippen en later toediende (mogelijk een te hoog a priori gevoel dat het niet mocht werken?). De enigen die met deze negatieve resultaten aan de haal gingen waren Nederlandse traumatologen…
De American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) heeft in haar clinical practice guideline het positieve advies in 2010 overeind gehouden t.a.v. vitamine C (pragmatisch?): “Based on the available evidence so far, the use of vitamin C remains a recommendation for prevention of disproportionate pain after distal radius fractures. Clearly, additional studies are needed to fully understand the role of vitamin C and development of CRPS”.
Het grootste struikelblok vormt nu de METC’s, omdat gebleken is dat die het bijna niet meer ethisch achten een nieuwe studie met vitamine C af te zetten tegen placebobehandeling. Het vereiste aantal van tientallen studies die u nodig acht, kunnen vermoedelijk alleen al om deze reden niet meer worden gehaald.
En dan moeten artsen en richtlijncommissies het doen met de literatuur die wel voorhanden is en hun persoonlijke mening ondergeschikt maken…
Je suis désolé.
P.E. Zollinger, orthopedisch chirurg