Erfelijke leiomyomatose

Inleiding

Het syndroom 'erfelijke leiomyomatose en niercelkanker' ('herditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma', HLRCC) is een zeldzame aandoening waarbij meerdere orgaansystemen betrokken kunnen zijn. In Nederland zijn er zo'n 50 families bekend. De klinische verschijnselen kunnen sterk variëren, ook binnen families. Bij patiënten is sprake van huidafwijkingen of uterusmyomen. Daarnaast bestaat er een verhoogd risico van circa 10% op het krijgen van niercelcarcinoom. Aan de hand van de ziektegeschiedenis van een 35-jarige patiënte geven wij een beeld van deze aandoening.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 35-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, werd door de huisarts naar de dermatoloog verwezen in verband met sinds enkele jaren progressieve, rode tot roestbruine bultjes op het lichaam. Er waren geen klachten van jeuk, pijn of spontaan bloeden van de bultjes. Patiënte vond ze vooral cosmetisch storend. De moeder van patiënte zou dezelfde huidafwijkingen hebben.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij op de dorsale zijde van de linker arm, op de rechterflank en rechts op het coeur 3 scherp begrensde erythemateuze tot roestbruine noduli (diameter: 0,5-1,0 cm; figuur 1). In het verwijzende perifere ziekenhuis was al een biopt genomen van de nodulus op de rechterflank. Histologisch onderzoek toonde een dermaal gelegen gladde spiercelproliferatie, passend bij een cutaan leiomyoom (figuur 2). Revisie van het biopt in ons centrum bevestigde deze diagnose.

Bij navraag vertelde patiënte dat zij regelmatig last had van onverklaarde buikpijn. Haar menstruatiecyclus was regelmatig en zij had geen klachten van abnormaal vaginaal bloedverlies. De familieanamnese vermeldde uterusmyomen bij de moeder van patiënte en niercelcarcinoom bij de opa van moederskant en bij de overgrootmoeder van moederskant.

Vanwege verdenking op erfelijke leiomyomatosis werd patiënte voor verder onderzoek naar de klinisch geneticus verwezen. Het DNA-onderzoek bij de klinisch geneticus toonde een mutatie in het fumaraathydratase(FH)-gen. Hiermee werd de diagnose 'HLRCC-syndroom' bevestigd. De gynaecoloog verrichtte een vaginale echo, waarbij een klein uterusmyoom te zien was. Dit myoom was asymptomatisch en daarom was behandeling op dat moment niet noodzakelijk. De uroloog vond bij patiënte geen aanwijzingen voor niercelcarcinoom. Patiënte zal ook in de toekomst bij de gynaecoloog en uroloog onder controle blijven.

Beschouwing

Erfelijkheid

HLRCC is een zeldzame aandoening die autosomaal dominant overerft. In het NTvG verscheen eerder een artikel over de genetische achtergrond van leiomyomatosis cutis.1 HLRCC wordt veroorzaakt door een mutatie in het FH-gen. Fumaraathydratase is als enzym actief in de citroenzuurcyclus, waarin het fumaraat omzet in malaat. Gedacht wordt dat fumaraathydratase tevens functioneert als tumorsuppressor; het mechanisme hierachter is echter niet volledig opgehelderd. Tot op heden is er geen verband gevonden tussen het type FH-mutatie en de verschillende tumoren die optreden bij patiënten met een mutatie in het FH-gen.2 Naast de heterozygote FH-mutatie die tot HLRCC leidt, bestaan er homozygote of 'compound' heterozygote FH-mutaties die leiden tot het fumaraatdeficiëntiesyndroom. Dit syndroom is een ernstige metabole ziekte die leidt tot microcefalie, cerebrale atrofie en psychomotore retardatie. Deze aandoening is meestal binnen enkele maanden na de geboorte letaal.3

Etiologie en symptomen

Familieleden met HLRCC kunnen leiomyomen ontwikkelen die uitgaan van de huid en uterus, maar ook kan een agressieve vorm van niercelcarcinoom optreden. Het precieze mechanisme achter het ontstaan van gladde spierceltumoren bij HLRCC is nog onduidelijk. In de huid ontstaan leiomyomen uit de gladde spiercellen van de M. arrector pili van de haarfollikels (piloleiomyomen).

Cutane leiomyomen ontstaan gemiddeld tussen het 20e en 40e levensjaar.1 De klinische presentatie van cutane leiomyomen kan subtiel zijn, met lenticulaire, grote, rood-bruine papels of noduli die solitair of verspreid voor kunnen komen op de romp en de extremiteiten. De klachten bestaan uit pijn bij aanraking van de afwijkingen of bij blootstelling aan koude. Zo'n 70-90% van de patiënten met een FH-mutatie heeft cutane leiomyomen. Maligne ontaarding is beschreven, maar de kans hierop is zeer klein.4,5 De criteria voor het stellen van de diagnose en de verwijzing naar de klinisch geneticus staan in tabel 1.

Uterusmyomen komen bij vrijwel alle vrouwen met een FH-mutatie voor.4,5 Meestal betreft het multipele en grote myomen. Opvallend is dat de myomen bij meer dan de helft van de patiënten vóór het 30e levensjaar optreden; dit is op aanzienlijk jongere leeftijd in vergelijking met de algemene bevolking. Ook hier is maligne ontaarding beschreven, maar ook hier is de kans hierop zeer klein.4,5

In de internationale literatuur varieert de prevalentie van niercelcarcinoom bij patiënten met HLRCC zeer sterk, van 5 tot 50%; in Nederland zou het gaan om zo'n 7% van de patiënten.6 Meestal betreft het een papillair type II-niercelcarcinoom dat uitgaat van het tubulaire epitheel. De tumoren komen veelal unilateraal en solitair voor, terwijl andere typen niercelcarcinomen vaak bilateraal en multipel voorkomen.4,5,7 Het HLRCC-niercelcarcinoom is agressief en kan ook bij kleine diameters (< 3 cm) metastaseren. Klachten zoals hematurie en buikpijn kunnen optreden, maar meestal verloopt een niercelcarcinoom asymptomatisch en daarom wordt de ziekte vaak pas in een gevorderd stadium geconstateerd.

Behandeling

Behandeling van cutane leiomyomen is niet direct noodzakelijk omdat het – in principe – een benigne afwijking zijn. Eenmalige controle met uitleg door de dermatoloog is voldoende. Indien de cutane leiomyomen pijnklachten of cosmetische bezwaren geven, kan desgewenst chirurgische excisie plaats vinden. Bij uterusmyomen kan eveneens een expectatief beleid worden gevolgd. Excisie is alleen nodig bij klachten of bij verdenking op maligne ontaarding. In de praktijk is echter gebleken dat bij de meeste vrouwen in verband met persisterende pijn- of mensesklachten uiteindelijk behandeling noodzakelijk is in de vorm van myomectomie of hysterectomie.4,5

Controle op het ontstaan van niercelcarcinoom bij patiënten met het HLRCC-syndroom dient regelmatig plaats te vinden. Vanwege het agressieve tumortype is behandeling van een niercelcarcinoom in een zo vroeg mogelijk stadium gewenst.

Recent is door de internationale HLRCC-alliantie consensus bereikt over de frequentie van de controles, de beginleeftijd en over welk beeldvormend onderzoek hierbij het beste gebruikt kan worden.8 In tabel 2 staat een overzicht.

Conclusie

Erfelijke cutane leiomyomatose (HLRCC) is een diagnose die gemakkelijk over het hoofd gezien kan worden omdat de klinische presentatie subtiel kan zijn. Het niercelcarcinoom dat bij patiënten met het HLRCC-syndroom kan voorkomen, is een agressief type en verloopt meestal asymptomatisch. Het is daarom belangrijk om patiënten met een verdenking op HLRCC, nauwkeurig te onderzoeken op niercelcarcinoom en daarna regelmatig te controleren volgens de consensus van de internationale HLRCC-alliantie.