Een zuigeling met een digoxine-intoxicatie

Dames en Heren,

Intoxicaties door medicatiefouten zijn gerelateerd aan een hoog risico op morbiditeit en mortaliteit, terwijl ze onnodig en potentieel vermijdbaar zijn. Vooral bij kinderen komen veel fouten voor, omdat hun medicatie foutgevoelig is door de aangepaste dosering op lichaamsgewicht. Intoxicatieverschijnselen zijn grotendeels aspecifiek en typische fenomenen, zoals xanthopsie bij een digoxine-intoxicatie, zijn bij kinderen vaak niet na te vragen. Nauwkeurige dosering en adequate monitoring van geneesmiddelen, vooral die met een smalle therapeutische breedte, is daarom noodzakelijk bij kinderen.

Patiënt A, een jongen van 5 maanden oud, was prematuur geboren na een amenorroeduur van 34 2/7 weken. Hij was dysmatuur met een geboortegewicht van 1320 g. In de neonatale periode werd duidelijk dat hij een ernstige valvulaire aortaklepstenose had. Er werd 2 maal een ballonvalvuloplastiek van de dysplastische aortaklep verricht, waarna de stenotische component sterk afnam. Er resteerde echter een ernstige aorta-insufficiëntie met een zeer matige systolische functie van het gedilateerde linker ventrikel, en bij echografisch onderzoek waren er tekenen van endocardiale fibro-elastose. Daarom onderging patiënt op de leeftijd van 3 maanden een zogenaamde Ross-procedure. Hierbij werd de pulmonalisklep in de aortapositie gebracht en een gebicuspidaliseerde allograft in de pulmonalispositie.

Postoperatief bleef de linkerkamerfunctie zeer matig, waarna we patiënt behandelden met hartfalenmedicatie: bumetanide 0,3 mg/kg per dag, spironolacton 1,2 mg/kg per dag, captopril 2 mg/kg per dag en carvedilol 0,2 mg/kg per dag. In een later stadium voegden we ook digoxine 6 µg/kg per dag toe aan de behandeling; de digoxinespiegel was hiermee 0,9 µg/l. Op dat moment had patiënt een ureumconcentratie van 8,3 mmol/l en een creatininewaarde van 32 µmol/l. Op de leeftijd van 5 maanden werd hij in stabiele conditie overgeplaatst naar een algemeen ziekenhuis in de regio.

Al snel na overname ontwikkelde patiënt voedingsproblemen. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een beginnende gastro-enteritis of aan sondevoeding die te snel inliep. De klachten namen toe met progressief gallig braken en gewichtsverlies. De uitslag van het laboratoriumonderzoek toonde lage infectieparameters, een oplopende ureumconcentratie (referentiewaarden tussen haakjes): 14 mmol/l (1,7-4,2), een verhoogde creatininewaarde: 80 µmol/l (14-37), hyponatriëmie: 129 mmol/l (136-145) en hyperkaliëmie: 6,4 mmol/l (3,5-5,1). De hartfrequentie was licht gestegen van gemiddeld 140 naar 160 slagen/min.

Op dag 5 na overname zocht de kinderarts contact met de afdeling Kindercardiologie van ons centrum. Bij navraag bleek patiënt gedurende 5 dagen een tienvoudige dosering digoxine te hebben gehad. De digoxinespiegel bedroeg 7,8 µg/l (0,5-1,0), de kaliumspiegel 5,8 mmol/l en het ecg toonde afwijkingen die pasten bij een digoxine-intoxicatie: een verlenging van het PR-interval, verbreding van de P-toppen en een komvormige ST-depressie die het meest uitgesproken was in afleiding V6 (figuur 1).

Patiënt werd vervolgens met spoed naar ons centrum getransporteerd en opgenomen op de Intensive Care Kinderen. Omdat de digoxine verspreid over enkele dagen was toegediend en de laatste toediening een halve dag geleden was, besloten we om geen actieve kool en laxans te geven. Patiënt voldeed aan de criteria voor toediening van digoxineantilichamen (Fab-fragmenten), want hij had een hoog kalium, een afwijkend ecg, een totale digoxine-inname van > 0,3 mg/kg en een onderliggende hartaandoening.1 Na toediening van 30 mg digoxineantilichamen daalde de digoxinespiegel tot < 0,3 µg/l (figuur 2). Door redistributie was de digoxineconcentratie 12 h na toediening van de antilichamen toegenomen tot 3,1 µg/l. We besloten om geen 2e gift digoxineantilichamen te geven, omdat de patiënt niet meer aan de toedieningscriteria voldeed. Na ongeveer 2 dagen was de digoxineconcentratie binnen het therapeutische referentiegebied.

Bij de behandeling van patiënt streefden we naar een hoog-normale serumkaliumwaarde, dat wil zeggen: ≥ 4,5 mmol/l. Dit deden we omdat bij hypokaliëmie sprake is van een verhoogde digoxinetoxiciteit en omdat de toediening van digoxineantilichamen een risico geeft op daling van de kaliumspiegel. Er traden geen complicaties op en de voedingsproblemen verdwenen. Na 3 dagen werd patiënt ontslagen van de Intensive Care.

Beschouwing

Digoxine is een hartglycoside dat onder andere wordt toegepast bij supraventriculaire hartritmestoornissen en bij hartfalen. De werking van digoxine berust op remming van het enzym Na⁺-K⁺-ATPase, waardoor de intracellulaire natriumconcentratie toeneemt en via de Na⁺-Ca²⁺-pomp ook de intracellulaire calciumconcentratie stijgt. Bij volwassenen met hartfalen lijkt digoxine effectief en veilig bij een digoxinespiegel van 0,5-1,0 µg/l.2

Een overdosering met digoxine resulteert door remming van het enzym Na⁺-K⁺-ATPase in hyponatriëmie en hyperkaliëmie. Door de hogere natriumconcentratie in de cel vertraagt de intracardiale geleiding en neemt de refractaire periode in de atrioventriculaire knoop toe. Een kenmerkende ecg-afwijking bij een digoxine-intoxicatie is het komvormige ST-segment dat ook wel de snor van Dalí wordt genoemd (figuur 3).

Verschijnselen van digoxineoverdosering zijn in 3 categorieën onder te verdelen: cardiaal, gastro-intestinaal en neurologisch. De belangrijkste cardiale effecten zijn bradycardie, boezemtachycardie, ventriculaire tachycardie, bigeminie, ventrikelfibrilleren en AV-geleidingsstoornissen. Bij hypokaliëmie verergeren deze verschijnselen, doordat digoxine dan gemakkelijker aan Na⁺-K⁺-ATPase kan binden.1 Voorbeelden van gastro-intestinale effecten zijn misselijkheid, braken en diarree. Neurologische verschijnselen zijn zwakte, apathie, vermoeidheid, duizeligheid, verwardheid, hoofdpijn, desoriëntatie en visusstoornissen zoals xanthopsie.1

Digoxineantilichamen

Bij een patiënt met een digoxine-intoxicatie is het meestal voldoende om de digoxine te staken en de patiënt symptomatisch te behandelen. Bij ernstige intoxicaties kunnen digoxineantilichamen nodig zijn. Deze antilichamen binden aan vrij digoxine en worden gemaakt uit schapenserum. Vanwege het risico op anafylactische reacties dienen de digoxineantilichamen slechts bij een beperkt aantal indicaties te worden toegediend (tabel). Onze patiënt voldeed aan de laatste 3 criteria in de tabel (totale ingestie van > 0,3 mg/kg, hyperkaliëmie en een onderliggende hartaandoening). Daarom was er een harde indicatie voor het toedienen van digoxineantilichamen. Zonder deze antilichamen zou het dagen hebben geduurd om al het digoxine te elimineren, omdat onze patiënt een slechte nierfunctie had.

Om 1 mg digoxine te binden is 80 mg digoxineantilichamen nodig. De dosering digoxineantilichamen kan worden berekend door eerst het aantal mg digoxine in het lichaam te berekenen en dit getal vervolgens met 80 te vermenigvuldigen.¹ Voor onze patiënt was de berekening als volgt (de grootheid tussen haakjes): (7,8 (digoxinespiegel in μg/l) × 4,8 (gewicht in kg) × 10 (verdelingsvolume in l)) / 1000 = 0,37 mg digoxine aanwezig in het lichaam. De dosering digoxineantilichamen was dus 0,37 × 80 = 30 mg.

Omdat digoxine sterker bindt aan digoxineantilichamen dan aan Na⁺-K⁺-ATPase, ontstaat er een efflux van cellulair digoxine naar de digoxineantilichamen en daalt binnen enkele minuten de vrije digoxineplasmaconcentratie.1 Door redistributie van digoxine uit de weefsels naar het bloed kan echter herintoxicatie plaatsvinden. Daarom is regelmatige spiegelbepaling noodzakelijk (zie figuur 2). Hierbij is het van belang dat een analysemethode wordt toegepast die het vrije digoxine kan onderscheiden van het digoxine dat aan antilichamen is gebonden.

De halfwaardetijd van de digoxineantilichamen is 16-20 h. De halfwaardetijd van digoxine is ongeveer 30 h, maar kan bij nierfunctiestoornissen verlengd zijn tot 100 h.1 Bij patiënten met nierfunctiestoornissen worden daarom ook digoxineantilichamen toegepast in combinatie met hemodialyse of plasmaferese.3 Als door redistributie de digoxinespiegel stijgt, kan indien nodig een nieuwe gift digoxineantilichamen worden gegeven en is plasmaferese naar onze mening overbodig.

Wat had er anders gekund?

Bij onze patiënt had de potentieel lethale digoxine-intoxicatie voorkomen kunnen worden. We geven een analyse van de gemaakte fouten en de lessen die we hieruit trokken.

Medicatieoverdracht

In 2008 verscheen de richtlijn Medicatieoverdracht (www.medicatieoverdracht.nl/de-richtlijn). Deze richtlijn heeft als doel om fouten bij de overdracht van medicatiegegevens te voorkomen en de patiëntveiligheid te vergroten, doordat zorgprofessionals in de samenwerkende keten altijd over een actueel medicatieoverzicht beschikken. Nadat de introductie van het landelijk medicatiedossier was mislukt, is deze richtlijn nog belangrijker geworden. In het geval van onze patiënt was de ontslagbrief naar het algemene ziekenhuis voorzien van een correcte medicatielijst, maar was in het algemene ziekenhuis de medicatie verkeerd ingevoerd in het elektronisch voorschrijfsysteem.

Weinig expertise

Een bijkomend probleem is dat onze patiënt medicatie gebruikte die in een algemeen ziekenhuis weinig aan kinderen wordt voorgeschreven. Hierdoor ontbrak bij zowel de artsen als apothekers het ‘niet-pluis’-gevoel bij deze geneesmiddelen.

Kinderen

Medicatiefouten komen vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen: 13,2% van de medicatieopdrachten bij kinderen en 1-2% bij volwassenen.4,5 Dit komt onder andere doordat bij kinderen standaarddoses ontbreken. Hierdoor zijn berekeningen noodzakelijk waarbij rekenfouten kunnen ontstaan en daarnaast worden overdoses niet automatisch herkend. Bovendien kan de afwezigheid van geschikte geneesmiddelsterktes voor kinderen tot fouten leiden. Voorbeelden hiervan zijn het offlabel of ‘unlicensed’ gebruiken van medicijnen en het manipuleren van geneesmiddelen, zoals breken, malen of verdunnen. Het kinderformularium moet daarom nauwkeurig worden gevolgd.6 De belangrijkste maatregelen die medicatiefouten kunnen voorkómen zijn de invoering van een elektronisch voorschrijfsysteem met beslissingsondersteuning en een klinische rol voor de ziekenhuisapotheker.7

‘More than three, call the pharmacy’

Artsen en verpleegkundigen leren al vroeg dat ze moeten opletten als er meer tabletten, ampullen of aantallen van een andere doseervorm nodig zijn dan gebruikelijk. Een geheugensteuntje hierbij is: ‘more than three, call the pharmacy’. Bij onze patiënt was er 3 ml digoxine toegediend in plaats van 0,3 ml. De richtlijn van de European Medicines Agency adviseert voor kinderen onder de 5 jaar maximaal 5 ml.8 De 3 ml viel hier ruimschoots binnen, waardoor de overdosering niet was opgemerkt door de verpleegkundigen die de digoxine hadden toegediend.

Medicatiebewaking door de ziekenhuisapotheek

Toen de apothekersassistente en de ziekenhuisapotheker de medicatiebewaking uitvoerden, was er geen signalering op dosering per kg lichaamsgewicht. Dit kwam doordat in de landelijke databank niet de doseerfrequentie voor kinderen stond van 2 maal daags, en omdat het elektronisch voorschrijfsysteem de melding gaf ‘er zijn geen doseergegevens bekend met deze frequentie’. De apotheker deed de doseringscontrole voor de afdeling Kindergeneeskunde niet gescheiden van de andere afdelingen en merkte de overdosering niet op. Vanwege dit incident zijn in de landelijke databank bij kinderen doseergrenzen toegevoegd voor digoxine 2 en 3 maal daags.

De kans op correcte afhandeling van voorschrijffouten neemt duidelijk toe door het gebruik van een geautomatiseerd systeem, al dan niet in combinatie met handmatige doseringscontrole bij kinderen.9 In deze casus was sprake van zowel elektronische als handmatige controle van de medicatie, maar werd de overdosering na 5 dagen opgemerkt vanwege de klinische symptomen die de patiënt had. In de afgelopen jaren zijn veel gegevens uit het kinderformularium toegevoegd aan de G-standaard, de landelijke geneesmiddelendatabank die door de elektronische voorschrijfsystemen wordt gebruikt. Daarnaast kunnen meer kinderdoseringen elektronisch adequaat gecontroleerd worden.6 Verdere uitbreiding kan medicatiefouten voorkomen of tijdig ondervangen.

Herkennen intoxicatie bij kinderen

Bij kinderen zijn de symptomen van intoxicaties hetzelfde als bij volwassenen. Het probleem is echter dat jonge kinderen symptomen niet kunnen benoemen, waardoor intoxicaties pas laat worden herkend.

Dames en Heren, intoxicaties door medicatiefouten zijn gevaarlijk en potentieel vermijdbaar. Vooral bij kinderen komen veel medicatiefouten voor. Een probleem hierbij is dat de richtlijn Medicatieoverdracht niet voorziet in het foutief overnemen van een dosering. In de toekomst zal naar verwachting de elektronische medicatieoverdracht helpen bij de automatische overdracht van deze gegevens. Tot die tijd verdient het de aanbeveling dat de invoer van het recept in het voorschrijfsysteem door een apothekersassistente gecontroleerd wordt door een apotheker.

Verder dient de apotheek de medicatiebewaking bij kinderen afzonderlijk uit te voeren van de medicatiebewaking bij volwassenen. Hierdoor zijn de apotheekmedewerkers zich beter bewust van het feit dat het een kind betreft en dat elke dosering handmatig nagerekend moet worden aan de hand van het kinderformularium. Ook hieraan zal in de toekomst de automatisering een bijdrage leveren. Daarnaast zouden artsen en apothekers dosisgrenzen die ontbreken in de elektronische voorschrijfsystemen moeten melden aan de G-standaard, zodat deze databank de ontbrekende gegevens kan overnemen.

Ten slotte dienen kinderartsen zich bewust te zijn van de gevaren van geneesmiddelen die niet veel worden voorgeschreven, zoals digoxine. Het is daarom belangrijk dat de kennis bij artsen wordt vergroot. In de Rotterdamse geneeskundeopleiding gebeurt dit al bij het vaardigheidsonderwijs medicatieveiligheid en in het coschap kindergeneeskunde.