IgG4-gerelateerde ziekte

Klinische praktijk
Lucas J. Maillette de Buy Wenniger
Marieke E. Doorenspleet
Joanne Verheij
Niek de Vries
Ulrich Beuers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6476
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • De diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ is dikwijls moeilijk om te stellen. Het klinisch spectrum is divers, waarbij diverse orgaansystemen sequentieel dan wel simultaan kunnen zijn aangedaan.

  • Patiënten presenteren zich vaak met klachten die de aanwezigheid van een maligne ziekte suggereren, bijvoorbeeld klachten die passen bij een pancreaskoptumor.

  • Het gebrek aan betrouwbare onderzoeken maakt het diagnostisch traject vaak lang.

  • Door het gebrek aan kennis over het onderliggende ziektemechanisme zijn de behandelopties beperkt tot het empirisch toepassen van immuunsuppressie.

  • Het afgelopen jaar hebben de eerste basaal-wetenschappelijke artikelen over IgG4-gerelateerde ziekte het denken over deze ziekte naar een hoger plan getild.

  • Recent gepubliceerde klinische en experimentele bevindingen ondersteunen de hypothese dat antigene stimulatie een centrale rol heeft in de etiologie van IgG4-gerelateerde ziekte.

  • Deze nieuwe inzichten kunnen de basis vormen voor gevoeligere diagnostische tests en een meer evidencebased aanpak van de verschillende verschijningsvormen van IgG4-gerelateerde ziekte.

artikel

Immuunglobuline G4-gerelateerde ziekte heeft pas in de laatste jaren een plaats verworven als pathologisch concept.1,2 De ziekte werd oorspronkelijk beschreven als een inflammatoire aandoening van de alvleesklier en galwegen,3 maar inmiddels is duidelijk dat deze zich kan manifesteren in diverse organen, simultaan dan wel consecutief (tabel 1).4 De ziekte uit zich vaak subacuut, zonder koorts of algemene ziekteverschijnselen.

Figuur 1

Een typisch voorbeeld van iemand bij wie uiteindelijk de diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ gesteld zou kunnen worden, is de patiënt met een stille icterus en een op basis van het radiologisch beeld gediagnosticeerde pancreaskoptumor, die vanwege ingroei in de omliggende weefsels geen behandelopties leek te hebben maar 2 jaar later nog in leven was. Ook de patiënt met een onverklaarde zwelling van de speekselklieren zonder maligniteit in het biopt is een klassiek voorbeeld.

Hoewel de klinische verschijningsvormen vanaf 2005 steeds duidelijker in kaart zijn gebracht, lijkt het inzicht in de pathofysiologische mechanismen pas de afgelopen 2 jaar in een stroomversnelling te raken. De kennis van 2 jaar geleden is daarom alweer aan een update toe.5

In dit artikel presenteren we een actueel overzicht van de recent gepubliceerde klinische en experimentele bevindingen die de hypothese ondersteunen dat antigene stimulatie een centrale rol heeft in de etiologie van IgG4-gerelateerde ziekte.

Diagnostiek

Door het ontbreken van een diagnostische gouden standaard is het vaststellen van IgG4-gerelateerde ziekte voornamelijk een diagnose per exclusionem. Nog steeds wordt een deel van de patiënten pas gediagnosticeerd na operatief ingrijpen voor een vermeende maligniteit.6

Klinisch beeld

De karakteristieke bevinding is een infiltrerende ontsteking met daarbij vaak lokale zwelling, die klinisch en radiologisch sterk verdacht is voor een kwaadaardige ziekte maar die veroorzaakt wordt door een benigne immuunreactie. Deze weefselzwelling veroorzaakt de voor het aangedane orgaan typische symptomen. Droge slijmvliezen ontstaan wanneer het infiltraat de speeksel- en traanklieren afsluit, een orbitamassa veroorzaakt proptose en oogbewegingsbeperkingen, en prostaatzwelling kan leiden tot lagere-urinewegsymptomen.

De pancreaticobiliaire ziektevarianten gaan doorgaans gepaard met een door de zwelling veroorzaakte obstructie-icterus en daaruit volgende malaise en gewichtsverlies; dit betreft vooral oudere mannen (50-75 jaar). Klinisch zijn de alvleesklier en galwegen samen waarschijnlijk de meest voorkomende lokalisaties. Omdat het berucht lastig is om representatieve biopten uit dit gebied te nemen en omdat de cholestatische afwijkingen niet anders zijn dan bij kwaadaardige ziekten in dit gebied, is het soms uiterst moeilijk definitief onderscheid te maken tussen IgG4-gerelateerde ziekte en kanker of door andere ziekten veroorzaakte cholestase.

Serum-IgG4-waarde

De ziekte ontleent haar naam aan de relatie met verhoogde concentraties van serum-IgG4. Desondanks is de serum-IgG4-waarde beperkt sensitief en specifiek: bij tot 30% van de patiënten is de waarde niet verhoogd, hoewel dit percentage niet volledig betrouwbaar is gezien de afwezigheid van een gouden-standaardtest om de ziekte aan te tonen.7 Wel is duidelijk dat verhoogde serum-IgG4-waarden ook gevonden worden bij andere ziekten, zoals pancreascarcinoom en primaire scleroserende cholangitis.

De eerder gesuggereerde afkapwaarde voor serum-IgG4 van 1,40 g/l blijkt voor pancreaticobiliaire varianten niet optimaal.8,9 De meeste auteurs stellen nu voor dat IgG4-gerelateerde ziekte in principe een serum-IgG4-waarde vereist van minstens 2 of zelfs tot 4 keer de bovengrens van de referentiewaarde en/of een verhoogde ratio IgG4:IgG1 of IgG4:totaal-IgG.10-12 Of deze sterk verhoogde IgG4-titers ook bij andere lokalisaties verwacht kunnen worden, is onbekend. Bij bijvoorbeeld IgG4-gerelateerde ziekte van de orbita lijkt een dergelijke extreem hoge serumtiter onwaarschijnlijk.

Histopathologisch onderzoek

Ook zijn er in histologische coupes van het aangedane weefsel vaak lymfoplasmacellulaire infiltraten met IgG4-positieve cellen aanwezig; de infiltraten zijn dikwijls vervlochten (storiform) georganiseerd.13 Bij een aanzienlijk deel van de patiënten worden deze typische afwijkingen overigens niet gezien, wat mogelijk te wijten is aan de onregelmatige (‘patchy’) distributie van de aangedane gebieden in organen. Over de afkapwaarde voor het aantal IgG4-positieve cellen in weefsel en over het nut van het berekenen van de ratio tussen IgG4-positieve en -negatieve plasmacellen zijn diverse publicaties verschenen. Sommige pathologen gebruiken een aantal van 10 IgG4-positieve cellen per ‘high-power field’, waar anderen voor ieder aangedaan orgaan een andere afkapwaarde hanteren.14

HISORt-criteria

De uiteindelijke diagnose ‘IgG4-gerelateerde pancreaticobiliaire ziekte’ berust momenteel op een combinatie van de klinische, serologische, histologische en radiologische bevindingen (tabel 2); de HISORt-criteria worden het meest gebruikt (HISORt staat voor ‘histology, imaging, serology, other organ involvement, and response to therapy’; deze criteria werden oorspronkelijk ontwikkeld om autoimmuunpancreatitis te diagnosticeren).15 Belangrijk blijft dat bij oudere mannen de a-priorikans op IgG4-gerelateerde ziekte veel kleiner is dan die op de belangrijkste aandoeningen in de differentiaaldiagnose: pancreasmaligniteiten hebben een ongeveer 10 keer hogere incidentie dan autoimmuunpancreatitis. Voor IgG4-gerelateerde cholangitis zijn geen cijfers beschikbaar, maar het is waarschijnlijk nog zeldzamer dan het al zeldzame cholangiocarcinoom.

Figuur 2

Natuurlijk beloop en behandeling

Het natuurlijke beloop van IgG4-gerelateerde ziekte is wisselend. Sommige patiënten vertonen spontane verbetering, terwijl anderen over de jaren verscheidene zelflimiterende episoden van de ziekte doormaken. Zo vonden wij in het pancreasweefsel van een van onze patiënten bij immuunhistochemische kleuring een sterk verhoogd aantal IgG4-positieve cellen, enkele jaren voordat de diagnose ‘IgG4-gerelateerde cholangitis’ was gesteld. Omdat de ziekte bij andere patiënten soms al binnen enkele maanden tot uitgebreide verlittekening van de aangedane organen kan leiden, heeft onderdrukking van het ziekteproces toch de voorkeur.16

Glucocorticoïden Immuunsuppressie vormt momenteel de hoeksteen van de behandeling, meestal in de vorm van een stootkuur prednisolon. Doorgaans wordt gekozen voor hoge doses (40-60 mg/dag of circa 0,6 mg/kg per dag gedurende maximaal 3 maanden), maar lagere doses (20 mg/dag) zijn waarschijnlijk bij veel patiënten even effectief.17 Bij patiënten bij wie de diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ niet zeker is, kan een positieve reactie op deze behandeling de diagnose ondersteunen. Wanneer binnen 4 weken geen klinische, radiologische en biochemische verbetering optreedt, is direct afbouwen van de glucocorticoïdenbehandeling gewenst en moet gezocht worden naar andere verklaringen voor de klachten.

Wanneer de ziekte in remissie gebracht is, of uiterlijk na 3 maanden, kan doorgaans begonnen worden met het afbouwen van de glucocorticoïden. Anders dan voorheen gebruikelijk was, geven veel behandelaars momenteel langdurig laaggedoseerde immuunsuppressie om het optreden van nieuwe opvlammingen te voorkomen. Daarnaast worden steroïdsparende immuunsuppressiva zoals azathioprine en eventueel mycofenolaatmofetil gebruikt. Voor geen van deze behandelingen zijn gerandomiseerde studies verricht.

Hoewel het niet formeel is aangetoond, lijkt de prognose van IgG4-gerelateerde ziekte doorgaans relatief goed. In klassieke gevallen normaliseert de klinische situatie binnen enkele weken na de start van het gebruik van medicatie. Wanneer de ziekte al ernstige fibrose van de weefsels heeft veroorzaakt, kan het functieverlies van de aangedane organen irreversibel zijn Tot slot wordt gedacht dat patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte een licht verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van lymfomen, mogelijk door stochastisch optredende oncogene mutaties bij de proliferatie van immuuncellen die inherent is aan langdurige activatie van het immuunsysteem.

Pathogenese

Ondanks de toegenomen kennis over de diagnose, over het natuurlijke beloop van IgG4-gerelateerde ziekte en over het effect van immuunsuppressieve medicatie op de ziekte blijft het precieze pathologische mechanisme achter de aandoening speculatief.18 Daarnaast is de rol van IgG4-producerende B-cellen in de pathogenese onbekend. Bovendien bestaat er geen duidelijk verband tussen de hoogte van de serum-IgG4-concentratie en de klachten. Ook bij succesvol behandelde patiënten kan de serum-IgG4-waarde verhoogd blijven.

Gezien de vaak relatief goede respons op immuunsuppressiva lijkt IgG4-gerelateerde ziekte een immuungemedieerde ziekte te zijn, waarbij specifiek IgG4 een rol speelt. Het is bekend dat antigeen-specifieke IgG4-concentraties in de tijd kunnen toenemen in reactie op chronische antigene blootstelling. Op basis van de atypische en deels immuunmodulatoire eigenschappen van IgG4 vroegen wij ons af of specifieke antigene stimulatie een rol kan spelen bij IgG4-gerelateerde ziekte.

Wanneer de verhoogde IgG4-titers het resultaat zouden zijn van een antigeen-gedreven immuunrespons in de aangedane weefsels, zouden daar en mogelijk in het perifere bloed klonaal geëxpandeerde, immuunglobuline ‘geswitchte’ B- of plasmacellen aanwezig moeten zijn. Aangezien de belangrijkste orgaanlokalisaties vrijwel uitsluitend secretoire organen betreffen, zou het verder mogelijk zijn dat deze eventuele antigeen-gedreven reactie steeds tegen een vergelijkbaar antigeen of autoantigeen gericht is. Een uitleg over de maturatie van B-cellen en over de variatie van de B-celreceptor (BCR) staat in het uitlegkader.

IgG4-positieve B-celklonen

Met een nieuw protocol voor ‘next-generation sequencing’, het in korte tijd grote hoeveelheden DNA-volgorden aflezen met halfgeautomatiseerde systemen, bepaalden we het repertoire van de B-celreceptor (BCR, ook wel immuunglobuline genoemd) bij patiënten met IgG4-gerelateerde cholangitis volgens een eerder gerapporteerde techniek (zie uitlegkader).19-21 We testten patiënten bij wie de diagnose ‘IgG4-gerelateerde cholangitis’ volgens de HISORt-criteria gesteld was; ze hadden al dan niet autoimmuunpancreatitis en waren niet eerder behandeld.21 Ook analyseerden we patiënten die al eerder met immuunsuppressie behandeld waren. Als controlepersonen analyseerden we de B-cellen van gezonde individuen met een gelijke leeftijd en geslacht, en van patiënten met een bewezen diagnose ‘primaire scleroserende cholangitis’ of met een pancreaticobiliaire maligniteit (sommigen met verhoogde serum-IgG4-concentraties). Deze 2 aandoeningen staan altijd hoog in de differentiaaldiagnose van IgG4-gerelateerde ziekte.

In eerste instantie zochten we naar IgG4-positieve klonen in het perifere bloed. Bij sequencing van het mRNA van onze 1e patiënt viel direct op dat de dominantste klonen, uitgedrukt als percentage van het totale repertoire dus inclusief de IgM- en IgA-klonen, van het IgG4-subtype waren. Dit werd nog duidelijker door alleen naar het IgG-repertoire te kijken. Dit grote aantal IgG4-positieve klonen maar ook hun dominantie in het perifere bloed, is mogelijk een unieke bevinding voor IgG4-gerelateerde cholangitis. De aanwezigheid van IgG4-positieve klonen lijkt een gevoeligere ziektevoorspeller dan een verhoging van de serum-IgG4-titer, waarvan zoals gezegd bekend is dat het ook kan optreden bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis of pancreaticobiliaire maligniteiten.

Een verdere aanwijzing voor de rol van IgG4-geswitchte BCR-klonen was de identificatie van exact dezelfde klonen in biopten van het aangedane weefsel van deze patiënten.21 Bovendien bleek dat de IgG4-klonen somatische hypermutatie hadden ondergaan (zie uitlegkader). Dat wijst erop dat onder invloed van al dan niet chronische antigene stimulatie affiniteitsmaturatie is opgetreden: een toename van de affiniteit van antilichamen voor antigenen tijdens de secundaire immuunrespons door de switch van IgM- naar IgG-productie. Het lijkt er dus op dat specifiek gestimuleerde, klonaal geëxpandeerde IgG4-positieve klonen een rol hebben in de pathogenese van IgG4-gerelateerde cholangitis en niet slechts een bijverschijnsel zijn.

Chronische antigene stimulatie Een recente Britse publicatie geeft verder inzicht in het mechanisme waarmee chronische antigene stimulatie tot dominante IgG4-geswitchte B-celklonen kan leiden.22 Bij patiënten met melanomen lijkt chronische expositie aan tumorantigenen het switchen van B-cellen naar IgG4 te veroorzaken. Deze tumorspecifieke IgG4-klonen konden vervolgens een immuunrespons-dempend effect hebben: patiënten met een hogere serum-IgG4-waarde hadden een lagere overleving. Kortom, de IgG4-reactie is blijkbaar het gevolg van chronische antigene stimulatie en verhindert de gebruikelijke IgG1-gemedieerde afweer. Het verhinderen van de onproductieve IgG4-reactie kan dus nuttig zijn bij melanoompatiënten.

Effect van glucocorticoïdenbehandeling Verlies van dominantie of zelfs het verdwijnen van de al dan niet dominante IgG4-positieve klonen zou het idee versterken dat deze cellen een rol spelen in de pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekte. Daarom onderzochten we het BCR-repertoire van de patiënten met IgG4-gerelateerde cholangitis 4 en 8 weken na immuunsuppressie volgens de huidige internationale aanbevelingen. De geobserveerde klinische verbetering onder prednisolongebruik ging gepaard met een normalisatie van het BCR-repertoire, waarbij de IgG4-geswitchte klonen specifiek onderdrukt werden.21

Klinische implicaties

Het feit dat geëxpandeerde, IgG4-positieve B-cel- of plasmacelklonen in bloed en weefsel gevonden worden bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte, ondersteunt de rationale om bij deze patiënten ook de effectiviteit van anti-CD20-behandeling te onderzoeken (CD20 is een celmarker voor B-cellen). De werkzaamheid daarvan is in een kleine patiëntenserie al gerapporteerd.23 Momenteel wordt in meerdere centra een prospectieve maar ongecontroleerde trial met het anti-CD20-antilichaam rituximab uitgevoerd bij een subgroep van patiënten. Het zou de voorkeur genieten wanneer ook voor de zeldzame IgG4-gerelateerde ziekte een gerandomiseerde studie werd verricht waarin de effectiviteit van de verschillende behandelingsopties werd vergeleken.

De gevonden expansies van IgG4-positieve B-celklonen passen bovendien goed bij het idee dat IgG4-gerelateerde ziekte een systemische ziekte is, waarbij de al dan niet synchroon aanwezige orgaanmanifestaties onderdeel zijn van dezelfde pathologische afwijking. Het aantonen van IgG4-positieve B-celklonen zou een orgaan-onafhankelijke en gevoelige manier kunnen zijn om de ziekte te diagnosticeren.

De grote vragen in het onderzoek naar IgG4-gerelateerde ziekte die er op dit moment nog zijn, staan samengevat in tabel 3.

Figuur 3

Conclusie

Een decade na de eerste vermelding van verhoogde serum-IgG4-concentraties bij patiënten met ziektemanifestaties van wat nu bekend staat als het spectrum van IgG4-gerelateerde ziekte, begint experimenteel onderzoek inzicht te bieden in de etiologie van deze immuungemedieerde ziekte. Bij afwezigheid van gecontroleerde studies blijft de behandeling voorlopig gebaseerd op het empirisch toepassen van immuunsuppressie. Ook wordt dankzij nauwkeuriger beschreven patiëntenseries steeds duidelijker dat IgG4-gerelateerde ziekte ondanks haar benigne aard toch soms lastig te controleren kan zijn. De nu gevonden indicaties, dat wil zeggen: de aanwezigheid van geëxpandeerde B-celklonen, voor het belang van antigeen-gestimuleerde B-celreacties openen de mogelijkheid om het diagnostisch proces te bespoedigen. Ook ondersteunen deze bevindingen de rationale om de blijkbaar cruciale ontregelingen in het adaptieve immuunsysteem aan te pakken. Uiteindelijk moet dit leiden tot gerichtere behandelingen voor deze patiëntengroep.

Leerpunten

  • IgG4-gerelateerde ziekte is de verzamelnaam voor een immuungemedieerde systeemziekte in één of meerdere organen waarbij ontstekingsinfiltraten worden gevormd. De ziekte is vaak moeilijk van een kwaadaardige tumor te onderscheiden.

  • Bij gebrek aan een gouden standaard wordt de diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ gesteld op grond van een combinatie van klinische, biochemische en pathologische parameters; de serumwaarde van IgG4 is daar slechts een van.

  • In de etiologie van IgG4-gerelateerde ziekte lijkt een door IgG4 gedreven reactie centraal te staan, mogelijk door chronische antigene stimulatie.

  • Immuunsuppressie vormt de hoeksteen van de behandeling van IgG4-gerelateerde ziekte.

Uitleg

B-celmaturatie en B-celreceptorvariatie

Tijdens de B-celmaturatie vindt genetische recombinatie plaats, waardoor B-cellen een enorme variatie aan receptoren tot expressie kunnen brengen, elk met in potentie andere bindingseigenschappen. Somatische hypermutatie is het proces dat onder andere leidt tot de variatie in B-celreceptoren. Een B-celreceptor ‘hypermuteert’ waardoor deze een steeds hogere affiniteit krijgt voor het antigeen.

Bepalen van het B-celreceptorrepertoire

B-cellen produceren hun B-celreceptor (BCR) op basis van mRNA dat uniek is voor de B-celkloon waar ze van afstammen. Het is daarom mogelijk om te bepalen in hoeverre individuele mRNA’s, die met sequencing in het bloedmonster zijn geïdentificeerd, coderen voor 1 en dezelfde (unieke) kloon. Klonen die ≥ 0,5% voorkomen ten opzichte van het totale BCR-repertoire worden ‘dominant’ genoemd. De aanwezigheid van een dergelijke dominante kloon wijst op al dan niet chronische antigene stimulatie. Dat is zeker het geval wanneer deze dominante kloon ook tekenen van somatische hypermutatie vertoont.

Binding van een antigeen aan een unieke BCR stimuleert de B-cel tot proliferatie. Hierbij verbetert de receptoraffiniteit door het optreden van somatische mutaties en vindt klasseswitching plaats voor optimale effectorfuncties van het immuunglobuline. De klonaal gevormde zustercellen van een dergelijke cel zullen identieke BCR’s tot expressie brengen. Zo’n klonale expansie is in het bloedmonster terug te vinden als een groot aantal kopieën van voor dezelfde unieke BCR-coderende mRNA’s.

Literatuur
  1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001;344:732-8 Medline. doi:10.1056/NEJM200103083441005

  2. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol. 2003;38:982-4 Medline. doi:10.1007/s00535-003-1175-y

  3. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology. 2008;134:706-15 Medline. doi:10.1053/j.gastro.2007.12.009

  4. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012;64:3061-7 Medline. doi:10.1002/art.34593

  5. Kramer AB, Lebbink HR, van Dijk MC, Franssen CF, Stegeman CA. Van ‘maligniteit’ naar IgG4-gerelateerde systemische ziekte. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3603 Medline.

  6. Erdogan D, Kloek JJ, ten Kate FJ, et al. Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis in patients resected for presumed malignant bile duct strictures. Br J Surg. 2008;95:727-34 Medline. doi:10.1002/bjs.6057

  7. Sah RP, Chari ST. Serologic issues in IgG4-related systemic disease and autoimmune pancreatitis. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:108-13 Medline. doi:10.1097/BOR.0b013e3283413469

  8. Ghazale A, Chari ST, Smyrk TC, et al. Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer. Am J Gastroenterol. 2007;102:1646-53 Medline. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01264.x

  9. Kamisawa T, Takuma K, Tabata T, et al. Serum IgG4-negative autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol. 2011;46:108-16 Medline. doi:10.1007/s00535-010-0317-2

  10. Oseini AM, Chaiteerakij R, Shire AM, et al. Utility of serum immunoglobulin G4 in distinguishing immunoglobulin G4-associated cholangitis from cholangiocarcinoma. Hepatology. 2011;54:940-8 Medline. doi:10.1002/hep.24487

  11. Boonstra K, Maillette de Buy Wenniger LJ, Erpecum KJ, Poen AC, van Nieuwkerk KMJ, Spanier M, et al. Serum IgG4 levels in primary sclerosing cholangitis. Gut. 2012;61(Suppl 3):A230.

  12. Masaki Y, Kurose N, Yamamoto M, Takahashi H, Saeki T, Azumi A, et al. Cutoff values of serum IgG4 and histopathological IgG4+ plasma cells for diagnosis of patients with IgG4-related disease. Int J Rheumatol. 2012;2012:580814.Medline

  13. Detlefsen S. IgG4-related disease: a systemic condition with characteristic microscopic features. Histol Histopathol. 2013;28:565-84 Medline.

  14. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol. 2012;25:1181-92 Medline. doi:10.1038/modpathol.2012.72

  15. Maillette de Buy Wenniger LJ, Rauws EA, Beuers U. What an endoscopist should know about immunoglobulin-G4-associated disease of the pancreas and biliary tree. Endoscopy. 2012;44:66-73 Medline. doi:10.1055/s-0031-1291540

  16. Shimizu Y, Yamamoto M, Naishiro Y, Sudoh G, Ishigami K, Yajima H, et al. Necessity of early intervention for IgG4-related disease--delayed treatment induces fibrosis progression. Rheumatology (Oxford). 2013;52:679-83.Medline

  17. Buijs J, van Heerde MJ, Rauws EA, Maillette de Buy Wenniger LJ, Hansen BE, Biermann K, et al. Comparable efficacy of low and high dose corticosteroid treatment in autoimmune pancreatitis [abstract]. United European Gastroenterology 2012 Abstracts, 20 oktober 2012.

  18. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012;366:539-51 Medline. doi:10.1056/NEJMra1104650

  19. Cantaert T, Doorenspleet ME, Francosalinas G, et al. Increase of CD5(+) B lymphocytes with a regulatory phenotype in spondyloarthritis. Arthritis Rheum. 2012;64:1859-68 Medline. doi:10.1002/art.34364

  20. Klarenbeek PL, de Hair MJ, Doorenspleet ME, et al. Inflamed target tissue provides a specific niche for highly expanded T-cell clones in early human autoimmune disease. Ann Rheum Dis. 2012;71:1088-93 Medline. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200612

  21. Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME, Klarenbeek PL, et al. Immunoglobulin G4+ clones identified by next-generation sequencing dominate the B cell receptor repertoire in immunoglobulin G4-associated cholangitis. Hepatology. 2013;57:2390-8 Medline. doi:10.1002/hep.26232

  22. Karagiannis P, Gilbert AE, Josephs DH, et al. IgG4 subclass antibodies impair antitumor immunity in melanoma. J Clin Invest. 2013;123:1457-74 Medline. doi:10.1172/JCI65579

  23. Khosroshahi A, Bloch DB, Deshpande V, Stone JH. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum. 2010;62:1755-62 Medline. doi:10.1002/art.27435

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Afd. Gastro-enterologie en Hepatologie en Tytgat Instituut: drs. L.J. Maillette de Buy Wenniger, arts-onderzoeker; prof.dr. U. Beuers, mdl-arts en internist.

Afd. Klinische Immunologie en Reumatologie: drs. M.E. Doorenspleet, arts-onderzoeker; dr. N. de Vries, klinisch immunoloog en reumatoloog.

Afd. Pathologie: dr. J. Verheij, patholoog.

Contact prof.dr. U. Beuers (u.h.beuers@amc.uva.nl)

Verantwoording

Rebecca Esveldt leverde technische ondersteuning bij de experimenten.
Belangenconflict: formulieren met belangenverklaringen zijn beschikbaar bij dit artikel op www.ntvg.nl (zoeken op A6476; klik op ‘Belangenverstrengeling’). Financiële ondersteuning voor dit artikel: L.J. Maillette de Buy Wenniger ontving een AMC PhD Scholarship van het Academisch Medisch Centrum-Universiteit van Amsterdam en een Gastrostartsubsidie van de Nederlandse Vereniging voor Gastro-enterologie voor het onderzoek beschreven in dit artikel.
Aanvaard op 11 september 2013

Auteur Belangenverstrengeling
Lucas J. Maillette de Buy Wenniger ICMJE-formulier
Marieke E. Doorenspleet ICMJE-formulier
Joanne Verheij ICMJE-formulier
Niek de Vries ICMJE-formulier
Ulrich Beuers ICMJE-formulier
Heb je nog vragen na het lezen van dit artikel?
Check onze AI-tool en verbaas je over de antwoorden.
ASK NTVG

Ook interessant

Reacties