Voorkómen van ernstige toxiciteit bij chemotherapie

Dames en Heren,

Capecitabine, 5-fluorouracil (5-FU) en tegafur vormen de groep van de fluoropyrimidines. Fluoropyrimidines behoren tot de meest gebruikte antikankermiddelen bij onder andere dikkedarm-, maag- en borstkanker. Capecitabine en tegafur zijn orale ‘prodrugs’ van het intraveneus toegediende 5-FU. Tegafur is alleen beschikbaar als combinatiepreparaat in de combinaties tegafur-uracil (merknaam: UFT) of tegafur-gimeracil-oteracil. Deze combinatiepreparaten bevatten afbraakremmers van 5-FU.

Fluoropyrimidines worden over het algemeen goed verdragen. Bij ruwweg 5-10% van de patiënten treden echter kort na het begin van de therapie ernstige, in sommige gevallen zelfs levensbedreigende toxische verschijnselen op.1,2 Bij ernstige toxiciteit wordt de behandeling tijdelijk onderbroken of zelfs beëindigd, en is ziekenhuisopname geïndiceerd tot de patiënt is hersteld van de bijwerkingen.

De belangrijkste oorzaak voor deze intolerantie voor fluoropyrimidines is deficiëntie van het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD). Ongeveer 4% van de westerse bevolking heeft een partiële of volledige DPD-deficiëntie.3 Tot op heden worden patiënten nog niet routinematig gescreend op DPD-deficiëntie vóór behandeling met fluoropyrimidines.

In deze klinische les tonen wij het nut aan van prospectieve screening op DPD-deficiëntie aan de hand van 3 representatieve casussen en de resultaten van ons multicentrische onderzoek naar DPD-deficiëntie bij ruim 1700 patiënten.

Patiënt A, een 73-jarige vrouw met een irresectabel, gemetastaseerd colorectaalcarcinoom, wordt elders behandeld met capecitabine in 3-wekelijkse kuren, in de standaarddosis van 1000 mg/m² 2 dd per os gedurende 14 dagen, in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab. 10 dagen na het begin van de 1e kuur ontwikkelt zij ernstige abdominale krampen en diarree. De ernst van deze bijwerkingen is graad 4 volgens de ‘Common terminology criteria for adverse events’ (CTCAE), dat wil zeggen: met levensbedreigende consequenties.

Bij opname is patiënte gedehydreerd; inname van vocht en voeding per os blijkt onmogelijk door uitgebreide, ernstige mucositis. De inname van capecitabine wordt gestopt. De diarree houdt meerdere dagen aan. Voorts ontwikkelt zij gedurende de opname koorts en neutropenie (CTCAE graad 4). Patiënte kan 25 dagen na opname worden ontslagen uit het ziekenhuis.

Ondanks de complicaties bij de 1e kuur wordt een goede initiële antitumorrespons gezien. Met het oog op deze tumorregressie krijgt zij 9 maanden later, als de tumor weer progressie vertoont, opnieuw chemotherapie gebaseerd op een fluoropyrimidine. Ditmaal wordt gekozen voor de combinatie tegafur-uracil in de standaarddosering van 300 mg/m² 1 dd gedurende 28 dagen, elke 35 dagen, plus leucovorine 90 mg/dag, beide per os. Echter, 10 dagen na de start van de therapie ontwikkelt zij toxische verschijnselen die vergelijkbaar zijn met de eerdere symptomen tijdens het gebruik van capecitabine, namelijk ernstige diarree, mucositis, dehydratie, koorts en neutropenie (CTCAE graad 4). Ook dit keer duurt de ziekenhuisopname 25 dagen.

Genetisch onderzoek laat zien dat patiënte heterozygoot polymorf is voor de mutatie DPYD*2A. Deze puntmutatie is gelegen in het DPYD-gen – het gen dat codeert voor DPD – en resulteert in een inactief DPD-eiwit.4 De toxiciteit valt volledig te verklaren door deze genetisch bepaalde, partiële DPD-deficiëntie.

Patiënt B, een 52-jarige vrouw met een gemetastaseerd mammacarcinoom dat positief is voor humane epidermale-groeifactorreceptor 2 (HER2), wordt behandeld met de standaarddosering capecitabine van 1250 mg/m² 2 dd per os gedurende 14 dagen, elke 3 weken, in combinatie met trastuzumab. Zij voltooit de 1e kuur volledig, maar vanaf dag 14 ontstaat lichte diarree en tevens een herpes-zosterinfectie rond de mond. Bij opname voor de 2e kuur blijkt dat deze uitgesteld moet worden in verband met ernstige, maar niet levensbedreigende leukopenie en trombopenie.

3 dagen later komt patiënte terug naar het ziekenhuis omdat de diarree erger is geworden, tot een heftige, bloederige diarree (CTCAE graad 4). Er volgt een langdurige, gecompliceerde ziekenhuisopname. Zij wordt aanvankelijk opgenomen op de Intensive Care met neutropene koorts, sepsis, ernstige leukopenie en levensbedreigende trombopenie en mucositis. Na een verblijf van 16 dagen op de IC wordt patiënte overgeplaatst naar de verpleegafdeling, hoewel de mucositis en diarree persisteren. Daarbij houdt zij elektrolytstoornissen en een gestoorde vochtbalans, en is zij toenemend suf en verminderd aanspreekbaar. De defecatie blijft al die tijd waterdun. Op dag 28 van de ziekenhuisopname wordt in overleg met haar echtgenoot een abstinerend beleid ingezet; op dag 34 van de ziekenhuisopname komt zij te overlijden.

Ook bij deze patiënte toonde genetisch onderzoek aan dat zij heterozygoot was voor de mutatie DPYD*2A. De DPD-deficiëntie die hiervan het gevolg is, leidde bij haar tot een fatale capecitabine-geïnduceerde toxiciteit.

Patiënt C, een 70-jarige man met een gemetastaseerd maagcarcinoom, wordt behandeld met capecitabine 1000 mg/m² 2 dd gedurende 14 dagen in combinatie met cisplatine en epirubicine. 13 dagen na de start van de therapie wordt hij opgenomen in het ziekenhuis met hevige misselijkheid en braken (CTCAE graad 4). Hoewel de behandeling met capecitabine wordt gestopt, verergert de toxiciteit in het verloop van de ziekenhuisopname. Patiënt ontwikkelt ernstige diarree en mucositis, met daarbij levensbedreigende leukopenie en febriele neutropenie, in combinatie met infecties. De toxiciteit houdt ongeveer 2 weken aan, en na 15 dagen ziekenhuisopname kan hij met ontslag; fit voor de 2e kuur is hij dan nog lang niet. Pas 3 maanden later is patiënt fysiek en mentaal voldoende hersteld om de behandeling te hervatten in een aangepaste dosering.

Ook deze patiënt blijkt heterozygoot voor DPYD*2A en heeft op basis hiervan een DPD-deficiëntie. De ernstige toxiciteit met langdurige ziekenhuisopname die optrad na de 1e kuur met capecitabine in een standaarddosis, kan hiermee worden verklaard.

Beschouwing

DPD is het sleutelenzym in de metabole afbraak van 5-FU naar inactieve metabolieten: 80-90% van het toegediende 5-FU wordt door DPD omgezet in het inactieve 5,6-dihydro-5-fluorouracil. Daarmee is de DPD-activiteit een goede voorspeller voor 5-FU-geïnduceerde toxiciteit.5 De voornaamste bijwerkingen van fluoropyrimidines zijn remming van het beenmerg en gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, braken, mucositis en diarree. Bij capecitabine wordt tevens vaak het hand-voetsyndroom gezien.

DPD-deficiëntie

Het gebruik van een fluoropyrimidine in de standaarddosering resulteert bij ongeveer 80% van de patiënten met een DPD-deficiëntie binnen enkele dagen tot weken na het begin van de therapie in ernstige toxiciteit.6 Wij pleiten daarom voor nationale en internationale implementatie van prospectieve DPD-screening.

Met onze 3 casussen laten wij zien dat een genetisch geïnduceerde DPD-deficiëntie tot ernstige, zelfs dodelijke, toxiciteit met langdurige ziekenhuisopname kan leiden, zowel na gebruik van capecitabine in de standaarddosering, als na gebruik van tegafur. Patiënt A werd in tweede instantie met het combinatiepreparaat UFT behandeld, in de veronderstelling dat dit een veilig alternatief zou zijn.

UFT bestaat uit tegafur en uracil in een molaire ratio tegafur:uracil van 1:4. Uracil is een natuurlijk substraat voor DPD, en werkt in de combinatie met tegafur als competitieve remmer voor het metabolisme van 5-FU. Door het ‘remmende’ karakter van uracil in UFT wordt soms verondersteld dat een aangeboren DPD-deficiëntie geen risicofactor meer is voor het optreden van ernstige toxiciteit.7,8 Dit is echter onjuist. Uracil verlengt de halfwaardetijd van 5-FU door de competitieve remming van het metabolisme van 5-FU.9 Bij patiënten met een DPD-deficiëntie, de zogenoemde ‘poor metabolizers’, is de halfwaardetijd van 5-FU nóg meer verlengd, met als gevolg een verhoogd risico op 5-FU-geinduceerde, ernstige toxiciteit.

Met 3 andere, vergelijkbare patiënten die aanvankelijk met capecitabine en later met UFT waren behandeld, konden we laten zien dat UFT in de standaarddosering geen veilig alternatief is voor patiënten met een DPD-deficiëntie.10

Onderzoek naar preventie van 5-FU-geïnduceerde toxiciteit

Met een prospectieve, multicentrische studie onderzoeken wij momenteel in hoeverre ernstige toxiciteit te voorkomen is en de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines te verbeteren is. Op het moment van de interimanalyse waren in deze studie 1700 patiënten vóór de start van de therapie gescreend op DPD-deficiëntie middels genotypering op DPYD*2A. 11 De DPD-bepaling werd 5 keer per week uitgevoerd met een eenvoudige en snelle real-time PCR-assay door de afdeling Moleculaire Biologie of Klinische Chemie van het eigen ziekenhuis.12

Van de 1700 prospectief gescreende patiënten bleken 17 patiënten (1%) heterozygoot polymorf voor DPYD*2A. Al deze patiënten met een DPYD*2A-geinduceerde DPD-deficiëntie konden veilig worden behandeld met fluoropyrimidine in een gereduceerde initiële dosering, die 50% van de standaarddosering bedroeg. In vervolgkuren werd de dosis verder getitreerd op geleide van de geobserveerde bijwerkingen. Bij de meeste patiënten bleef de dosering op 50% van de standaarddosis; bij 2 patiënten moest de dosis verder worden gereduceerd naar 25% van de standaarddosis. 1 patiënt werd na voorzichtige dosistitratie in de 4e kuur behandeld op 90% van de standaarddosis. Uit de vergelijking van individuele dosistitratie bij DPYD*2A-polymorfe patiënten met de toediening van fluoropyrimidines in standaarddosering aan patiënten die retrospectief DPYD*2A-positief bleken, blijkt dat dosistitratie de frequentie van ernstige, potentieel dodelijke fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit significant reduceert.11

Niet alleen op individueel niveau, maar ook op populatieniveau is er met deze strategie gezondheidswinst te boeken: de kosteneffectiviteitsanalyse in deze studie, uitgevoerd vanuit een gezondheidszorgperspectief, liet zien dat prospectieve screening op DPYD*2A kosteneffectief is. Door de screening zijn er minder langdurige toxiciteitsgerelateerde ziekenhuisopnames; dit weegt ruimschoots op tegen de lage kosten van DPYD*2A-genotypering, die maximaal € 75,- per persoon bedragen.

Genotypering

De genotyperingsmethode die wij in ons onderzoek gebruiken, berust op een ‘real-time’ PCR-techniek. Dit is een snelle en eenvoudige techniek waarvoor slechts 1 ml bloed benodigd is, en waarvan de sensitiviteit en specificiteit 100% bedraagt.12 Er zijn naast genotypering ook andere technieken beschreven om op DPD-deficiëntie te testen, bijvoorbeeld een enzymatische fenotypering in leukocyten.13 De genotyperingsmethode heeft echter meer voordelen dan de enzymbepaling: (a) de kosten van genotypering zijn een factor 20 lager; (b) de genotyperingsmethode geeft binnen 24 h resultaten, de enzymbepaling pas na gemiddeld 2 weken; (c) genotypering kan op elke werkdag worden uitgevoerd, waardoor de start van de behandeling geen vertraging oploopt; (d) de DPD-activiteit volgt een circadiaan ritme, wat de interpretatie van de gemeten enzymatische waarde bemoeilijkt. Ondanks het feit dat de enzymmethode een belangrijke aanvulling is, zal deze niet snel geschikt zijn voor toepassing in de dagelijkse praktijk.

Het nadeel van genotyperen op DPYD*2A als enige mutatie is dat hiermee niet alle DPD-deficiënte patiënten worden geïdentificeerd. De populatiefrequentie van DPYD*2A is 1-2%, terwijl 4% van de westerse bevolking DPD-deficiënt is. Daarom worden middels genotypering op DPYD*2A ongeveer 25-50% van alle DPD-deficiënte patiënten opgespoord. Inmiddels zijn er ook andere mutaties in DPYD gevonden die significant verband houden met fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit, waaronder DPYD 2846A>T of 1236G>A.14,15 Deze mutaties zouden eenvoudig meegenomen kunnen worden in de genotypering, waardoor de kans om een patiënt met DPD-deficiëntie te ontdekken wordt verhoogd.

Onze studie is wereldwijd de grootste studie naar screening op DPD-deficiëntie, en de eerste studie die laat zien dat patiënten met een DPYD*2A-geïnduceerde DPD-deficiëntie veilig kunnen worden behandeld met fluoropyrimidines in een lage begindosis gevolgd door dosistitratie. Met de beschreven aanpak kan men gemakkelijk en in elk ziekenhuis snel en kosteneffectief op DPD-deficiëntie screenen. Vervolgens kan men deze groep hoogrisicopatiënten een veilige behandeling met een fluoropyrimidine aanbieden.

Dames en Heren, patiënten met een DPD-deficiëntie hebben een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige toxiciteit als zij behandeld worden met capecitabine, 5-fluorouracil of tegafur in de standaarddosering. Prospectieve screening op DPD-deficiëntie is mogelijk middels genotypering. Onze studie toont aan dat prospectief screenen op DPYD*2A gevolgd door individuele dosisaanpassing de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines significant verbetert. Tevens is deze aanpak kosteneffectief. Op basis van de resultaten uit deze studie zou deze strategie de nieuwe standaard moeten worden bij toepassing van fluoropyrimidines. Screening op andere genmutaties in DPYD dan alleen DPYD*2A zou nuttig kunnen zijn.

Leerpunten

• Cytostatica uit de groep van de fluoropyrimidines (capecitabine, 5-fluorouracil en tegafur) worden geïnactiveerd door het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD).

• Patiënten met een DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op ernstige, potentieel fatale toxiciteit als zij capecitabine of 5-fluorouracil in de standaarddosering krijgen.

• Ook de standaarddosering tegafur-uracil is niet veilig bij patiënten met een DPD-deficiëntie.

• Met genotypering op DPYD*2A kan voorspeld worden wie risico loopt op ernstige toxiciteit bij gebruik van capecitabine of 5-FU in de standaarddosering.

• Prospectieve screening op DPD-deficiëntie door genotypering is zeer goed mogelijk als routinebepaling in de dagelijkse praktijk en is kosteneffectief.

• Patiënten met een partiële DPD-deficiëntie kunnen over het algemeen veilig behandeld worden met een gehalveerde dosis van het fluoropyrimidine, gevolgd door verdere dosistitratie.