Samenvatting
Op dit artikel is de volgende verduidelijking gekomen:
In de 3e alinea onder de tussenkop ‘Ipilimumab’ wordt met ‘de helft’ bedoeld ‘de helft van 20%’, dus: ‘Ipilimumab verbetert de mediane overleving van melanoompatiënten met bijna 4 maanden en circa 20% van de behandelde patiënten is na 2-3 jaar nog steeds in leven, terwijl dit in de controlegroep slechts geldt voor 10% van de patiënten.’
In de afgelopen 30 jaar is er weinig vooruitgang geboekt bij de behandeling van patiënten met een metastatisch melanoom.
Recent zijn er 2 nieuwe ontwikkelingen. De ene is ipilimumab, een monoklonale antistof die de functie blokkeert van het eiwit ‘cytotoxisch T-lymfocytgeassocieerd antigeen 4’ (CTLA4), dat geactiveerde T‐lymfocyten afremt. Hierdoor krijgt het immuunsysteem een kans om een immuunrespons tegen het melanoom op te bouwen.
De andere is vemurafenib, een klein molecuul dat een gemuteerd eiwit in melanomen (BRAF) remt. De BRAF-mutatie leidt tot ongeremde proliferatie.
artikel
De behandeling van het uitgezaaide melanoom heeft de afgelopen 30 jaar nagenoeg stilgestaan. Hierin is dit jaar een verandering gekomen met 2 doorbraken, te weten op het gebied van het stimuleren van het eigen immuunsysteem en op het gebied van specifieke groeiremmers.1-3
Ipilimumab
In maart werd het geneesmiddel ipilimumab door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor patiënten met een gemetastaseerd melanoom. Reden hiervoor was dat in een fase III-studie een duidelijk overlevingsvoordeel werd aangetoond ten opzichte van een weinig tot niet actief antitumorvaccin.
Ipilimumab is een monoklonaal antilichaam dat de functie blokkeert van het eiwit ‘cytotoxisch T-lymfocytgeassocieerd antigeen 4’ (CTLA4), dat zich bevindt op geactiveerde T‐lymfocyten. Het gevolg hiervan is dat voor het immuunsysteem de drempel wordt verlaagd om tegen het melanoom een adequate immuunrespons op te bouwen (figuur 1).
Ipilimumab verbetert de mediane overleving van melanoompatiënten met bijna 4 maanden en circa 20% van de behandelde patiënten is na 2-3 jaar nog steeds in leven, terwijl dit in de controlegroep slechts geldt voor de helft van de patiënten.
Het is niet vreemd dat ipilimumab, dat zeker niet kankerspecifiek is, als eerste is ontwikkeld voor het melanoom. Want al decennialang wordt verondersteld dat het immuunsysteem het melanoom kan opruimen, maar tot nu toe hebben de meeste therapieën, die op zwakke vaccins waren gebaseerd, gefaald. Ipilimumab geeft nu aan dat het wel degelijk mogelijk is om het eigen immuunsysteem in te zetten voor het bestrijden van deze kanker en dat is een grote sprong vooruit.
Vemurafenib
De tweede doorbraak is de ontwikkeling van orale remmers van het gemuteerde eiwit met de naam ‘BRAF’. Al jaren is bekend dat BRAF bij ongeveer de helft van de melanomen is gemuteerd (mutatie: V600E). Vemurafenib is de eerste selectieve remmer van het gemuteerde BRAF-eiwit. Dit BRAF-eiwit zet de cel aan tot proliferatieve groei door een continu actief signaaltransductiepad waarin mitogeengeactiveerd-proteïne(MAP)‐kinase een rol speelt (figuur 2). In een gerandomiseerd fase III-onderzoek met als vergelijking standaardchemotherapie werd na 6 maanden follow‐up een duidelijk grotere progressievrije overleving aangetoond, evenals een groter totaal overlevingsvoordeel. Slechts 20% van de patiënten met een BRAF-gemuteerd melanoom bleek geen voordeel van deze behandeling te hebben, tegen > 90% in de controlearm van het onderzoek.
Vemurafenib wordt redelijk goed verdragen met als belangrijkste bijwerkingen huidtoxiciteit, fotosensibiliteit, gewrichtklachten en het ontstaan van plaveiselcelcarcinomen van de huid (25%). Deze laatste tumoren kunnen eenvoudig chirurgisch worden verwijderd. De verwachting is dat ook vemurafenib binnenkort zal worden goedgekeurd. Opnieuw een flinke stap voorwaarts.
Conclusie
Toch is dit naar mijn verwachting nog niet het einde van de verbetering in de behandeling van het melanoom. Voorzichtige resultaten van combinatiebehandelingen van remmers van BRAF en het verderop in de transductieroute aanwezige eiwit MEK (afkorting van MAP-extracellulair signaalgereguleerd kinase) lijken nog veelbelovender en antilichamen tegen andere immunomodulerende eiwitten en de combinatie van BRAF‐remming en ipilimumab zouden de antikankerbehandeling nog verder kunnen verbeteren. Nog meer stapjes vooruit.
Toch hebben deze behandelingen wel een prijs. Enerzijds zijn dat de bijwerkingen die meer dan de helft van de patiënten kunnen ondervinden van behandeling met ipilimumab, waaronder colitis, dermatitis, hepatitis en hypofysitis, die vaak mild van aard zijn, maar wel degelijk ernstig of fataal kunnen verlopen, en anderzijds de zeer hoge kostprijs van deze behandelingen.
Leerpunten
Na 30 jaar waarin er weinig vooruitgang zat in de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd melanoom, zijn er nu 2 belangrijke ontwikkelingen.
Ipilimumab is een monoklonale antistof die een endogene rem op de T-cel-immuunrespons kan blokkeren. Daardoor kan immuniteit tegen het melanoom ontstaan.
Vemurafenib is een klein molecuul dat een mutatie in het BRAF-eiwit kan blokkeren en daarmee de signaaltransductieroute die uiteindelijk tot proliferatie leidt.
Literatuur
Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-23.
Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day SJ, Garbe C, Lebbe C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364:2517‐26.
Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507‐16.
Artikelinformatie
Reacties