Desmoïdtumoren als aanwijzing voor familiaire adenomateuze polyposis

Dames en Heren,

Een desmoïdtumor, ook wel agressieve fibromatose genoemd, is een zeldzaam neoplasma. De tumoren komen ofwel sporadisch voor, of als onderdeel van het autosomaal dominant overervende kankerpredispositiesyndroom ‘familiare adenomateuze polyposis’ (FAP).1 FAP-patiënten ontwikkelen door een kiembaanmutatie in het ‘adenomateuze polyposisi coli’(APC)-gen honderden tot duizenden adenomateuze poliepen in colon en rectum.2 Indien geen profylactische colectomie wordt verricht, is de kans dat zich een colorectaal carcinoom ontwikkelt rond het 40e levensjaar vrijwel 100%. Veel FAP-patiënten hebben bovendien afwijkingen buiten het colon, waaronder desmoïdtumoren.3 De combinatie van FAP en andere afwijkingen werd in het verleden beschreven als het syndroom van Gardner.

In deze les beschrijven wij 2 patiënten die geopereerd werden wegens een desmoïdtumor. Zij presenteerden zich respectievelijk 3 en 6 jaar later met respectievelijk adenomateuze polyposis van de dikke darm en gemetastaseerd rectumcarcinoom. Bij bloedonderzoek werd bij beiden een pathogene APC-mutatie gevonden, waarmee de diagnose ‘FAP’ bevestigd werd.

Patiënt A, een 43-jarige man, kwam bij de huisarts met progressieve pijnklachten in de schouderregio links en dyspnée d’effort. Sinds 10 jaar had hij een zwelling op het voorhoofd, verder was de medische voorgeschiedenis blanco. Omdat echografie van de schouder niet conclusief was, werd MRI verricht. Daarbij werd een tumor van 10 cm diameter gezien in de spieren rond de scapula (figuur 1a).

Histologisch onderzoek van een incisiebiopt toonde een celarme, sprieterig-groeiende afwijking met veel collageen, suggestief voor agressieve fibromatose (zie figuur 1b). Besloten werd tot een thoraxwandresectie links. Tijdens de operatie werd een door de huid en ribben groeiende tumor gevonden die reikte tot aan de pleura, maar zonder ingroei aldaar. De resectie was macroscopisch radicaal, maar microscopisch ‘dubieus radicaal’. Het postoperatief herstel was ongecompliceerd.

Drie jaar later bezocht patiënt zijn huisarts met recidiverende schouderklachten en dyspnée d’effort en recent opgemerkt rectaal bloedverlies. Analyse bij de longarts leverde geen verklaring voor de klachten op, met name geen aanwijzingen voor een recidief-desmoïdtumor in de thoraxwand. Patiënt werd verwezen naar de maag-darm-leverarts voor een colonoscopie. Daarbij werden verspreid in colon en rectum honderden adenomateuze poliepen gezien. Histologisch onderzoek toonde adenomen met matige tot hooggradige dysplasie. Vanwege de hoge kans op darmkanker werd een totale colectomie met J-pouch-procedure uitgevoerd.

Patiënt werd verwezen naar de klinisch geneticus, waar hij vertelde dat er, terugkijkend, een episode van rectaal bloedverlies was geweest in de periode dat de desmoïdtumor manifest werd. De familieanamnese vermeldde geen dikkedarmziekten, wel kreeg een oom van patiënt een stoma op 62-jarige leeftijd (figuur 2).

Bij mutatieanalyse werd een pathogene ‘splice’-donormutatie (c.531+1delG) gevonden in het APC-gen, een uitslag die de diagnose ‘FAP’ bevestigt. Een jaar na de darmoperatie gaat het goed met patiënt. Er is geen recidief van de desmoïdtumor opgetreden.

Patiënt B was een 40-jarige vrouw met weinig medische voorgeschiedenis en een familieanamnese van multipele colonpoliepen en darmkanker aan moederszijde (figuur 3).

Hoewel haar colonoscopie was geadviseerd, had patiënte dit nooit laten doen omdat zij geen klachten had. Nu werd zij door de huisarts verwezen naar de chirurg wegens een sinds 2 jaar groeiende zwelling naast de navel. CT-onderzoek toonde een 15 cm grote tumor rechts in de buikwand, die zich uitbreidde in alle spierlagen. In het pathologieverslag na incisiebiopsie werd een fibromatose van het desmoïde type beschreven. De tumor werd geëxcideerd, microscopisch irradicaal. Het buikwanddefect werd met een mat gesloten. Tijdens de oncologiebespreking werd besloten tot een expectatief beleid. Opnieuw werd de familieananamnese uitgevraagd. Desmoïdtumoren waren nooit gezien in de familie, maar in verband met het vóórkomen van poliepen en darmkanker werd opnieuw dringend een colonoscopie geadviseerd. Opnieuw volgde patiënte dit advies niet op.

Jaarlijks werd ter controle van de verwijderde desmoïdtumor een MRI-scan van het abdomen gemaakt, waarop 5 jaar lang geen afwijkingen werden gezien. In het zesde jaar werden multipele afwijkingen in de lever beschreven, verdacht voor metastasen. Patiënte had op dat moment geen klachten. Nu werd wél een colonoscopie verricht, waarbij multipele poliepjes verspreid door colon en rectum werden gebiopteerd (figuur 4a). Histologisch onderzoek toonde overwegend adenomen met laaggradige dysplasie, en een hooggradig dysplastische rectumpoliep met overgang naar intramucosaal carcinoom. CT-onderzoek toonde een afwijking passend bij een rectumtumor zonder doorgroei (zie figuur 4b en 4c). Patiënte kreeg chemotherapie gericht op gemetastaseerd rectumcarcinoom, waarop aanzienlijke regressie van de metastasen volgde. Embolisatie van de V. portae hepatis werd uitgevoerd, gevolgd door hemihepatectomie. Daarna werd een subtotale colectomie met ileorectale anastomose verricht. Via endoscopische microchirurgie werd de rectumpoliep verwijderd, maar er werd geen rectumcarcinoom herkend. Histologisch onderzoek van het colon en de verwijderde rectumpoliep toonde geen infiltrerend tumorweefsel, waarschijnlijk doordat de rectumtumor na de chemotherapie sterk in regressie was gegaan. Bij gastroduodenoscopie (na chemotherapie) werden beginnende poliepen gezien, die bij histologisch onderzoek werden geduid als adenomen met laaggradige dysplasie.

Patiënte bezocht met haar kinderen de klinisch geneticus. Mutatieanalyse toonde bij haar en één van haar kinderen een pathogene mutatie in het APC-gen (c.3921_3924del, p.Ile1307MetfsX13). Na een jaar follow-up gaat het goed met patiënte. Zij heeft geen recidief-desmoïdtumor gehad.

Beschouwing

Epidemiologie Desmoïden zijn zeldzame tumoren, met een incidentie van 3 per miljoen personen per jaar, hetgeen voor Nederland overeenkomt met gemiddeld 55 nieuwe patiënten per jaar. Het risico op een desmoïdtumor is voor een patiënt met familiare adenomateuze polyposis echter meer dan 800 keer zo hoog als in de algemene populatie: ongeveer 10-20% van de FAP-patiënten ontwikkelt een desmoïdtumor.1

Potentiële risicoverhogende factoren voor het ontstaan van desmoïden zijn chirurgische ingrepen in de voorgeschiedenis, een positieve familieanamnese voor desmoïden en blootstelling aan oestrogenen, zoals bij een zwangerschap.4-6 De precieze invloed van deze factoren is echter onduidelijk. Gezien de hoge prevalentie van desmoïdtumoren bij FAP-patiënten is een relatie met de APC-genmutatie waarschijnlijk.7 De meeste desmoïden ontstaan rond 30-jarige leeftijd, met een ruime spreiding. FAP-gerelateerde desmoïden ontstaan zelden nog boven de 60 jaar.

Lokalisatie Opvallend verschil tussen sporadische en FAP-gerelateerde desmoïdtumoren is de lokalisatie. Vrijwel alle sporadische desmoïden bevinden zich in de buikwand of aan de ledematen, terwijl de meeste FAP-gerelateerde desmoïden intra-abdominaal ontstaan, in het mesenterium van de dunne darm.8

Natuurlijk beloop Het natuurlijk beloop van desmoïdtumoren is bij individuele patiënten onvoorspelbaar. De meeste patiënten (80%) hebben afwisselende periodes van groei en regressie. Bij ongeveer 10% van de patiënten treedt spontane regressie op.1,9,10 De overige 10% groeit zeer snel, wat bij intra-abdominale desmoïden een aanzienlijke kans op overlijden veroorzaakt door obstructie van dunne darm, grote vaten of ureteren. Desmoïdtumoren metastaseren niet.

Behandeling De behandeling bestaat voor extra-abdominale desmoïdtumoren uit chirurgische excisie, waarbij de recidiefkans hoog is. Intra-abdominale desmoïdtumoren zijn chirurgisch minder goed toegankelijk en worden vaak medicamenteus behandeld middels NSAID’s (sulindac,celecoxib), hormonale therapieën (tamoxifen, toremifeen, gosereline) en diverse combinaties van chemotherapie. Recente studies opperen een expectatief beleid wanneer de door operatie verwachte morbiditeit hoog is; daarbij grijpt men pas operatief in wanneer klachten door groei van de tumor optreden.9-13

Genetica De diagnose ‘desmoïdtumor’ of ‘agressieve fibromatose’ dient altijd gevolgd te worden door een gedetailleerde familieanamnese, met name gericht op darmpoliepen en darmkanker. Echter, een derde deel van de FAP-patiënten heeft een de-novomutatie en zal een negatieve familieanamnese hebben. Daarom is het essentieel om bij de patiënt zelf alert te zijn op aanwijzingen voor FAP. De verdenking op FAP neemt toe als de patiënt een intra-abdominaal desmoïd heeft, in het verleden darmproblemen heeft doorgemaakt, dan wel andere afwijkingen heeft die met FAP geassocieerd zijn (tabel).

In de casus van patiënt A waren retrospectief diverse aanwijzingen voor FAP, namelijk de afwijking op het hoofd, die suspect was voor een osteoom of een epidermoïdcyste en – achteraf bezien – de eerdere episode van rectaal bloedverlies. Echter, de lokalisatie van de desmoïdtumor (op de schouder) maakte de verdenking op FAP minder groot, en de familieanamnese toonde geen aanwijzingen. Bij patiënt B was er bij de familieleden al FAP gediagnosticeerd en werd aan patiënte 2 maal colonoscopie geadviseerd. In dit geval had zij zelf nader onderzoek uitgesteld.

Colonoscopie De vraag is of bij alle patiënten die zich presenteren met een desmoïdtumor aanvullend onderzoek in de vorm van een colonoscopie aangewezen is. Argumenten vóór zijn dat 1 op de 10 desmoïdpatiënten FAP heeft en het feit dat tijdige ontdekking van FAP de ontwikkeling van colorectaal carcinoom kan voorkomen, niet alleen bij de individuele patiënt, maar ook bij overige familieleden met een APC-genmutatie.

Omdat desmoïdtumoren zeldzaam zijn is het opbouwen van expertise op het gebied van diagnostiek en behandeling moeilijk. Grootschalige studies naar risicofactoren en optimale behandelingsstrategieën zouden geïnitieerd kunnen worden door een landelijke multidisciplinaire desmoïdenwerkgroep.

Dames en Heren, de gepresenteerde casussen tonen het belang van kennis van desmoïdtumoren en de associatie met FAP. Uitvragen van de familieanamnese en aandacht voor andere aanwijzingen voor FAP zijn essentiële onderdelen van de diagnostiek. Een patiënt met een desmoïdtumor dient in ieder geval verwezen te worden voor colonoscopie bij een leeftijd van diagnose jonger dan 60 jaar, als de desmoïdtumor intra-abdominaal of in de buikwand gelokaliseerd is, of als de patiënt andere kenmerken van FAP vertoont, en wanneer er colorectaal carcinoom of darmpoliepen zijn bij de patiënt of familieleden van deze.

Leerpunten

• Desmoïdtumoren zijn zeldzame, agressief groeiende tumoren, die meestal op jonge of middelbare leeftijd ontstaan.

• Intra-abdominale desmoïden komen frequent voor bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP), terwijl sporadische desmoïden voornamelijk aan de ledematen gelokaliseerd zijn.

• Patiënten met een extra-abdominale desmoïdtumor, of een desmoïd in de buikwand, kunnen onderliggend FAP hebben.

• Als bij patiënten met FAP geen profylactische colectomie wordt verricht, is de kans dat zich een colorectaal carcinoom ontwikkelt rond het 40e levensjaar vrijwel 100%. Daarom is het aan te raden bij alle patiënten met desmoïden jonger dan 60 jaar een colonoscopie te verrichten.

• Een gedegen familie-anamnese is een essentieel onderdeel van de diagnostiek van een patiënt met een desmoïd.