Stress, het immuunsysteem en depressie

Het lichaam komt bij een acute bedreiging in de acute alarmfase en reageert direct met de afgifte van adrenaline en noradrenaline vanuit het brein en het bijniermerg. De activatie van het bijniermerg door prikkels vanuit het sympathische zenuwstelsel wordt de sympatho-adreno-medullaire as (SAM-as) genoemd. Deze activatie brengt het lichaam en het brein in een staat van waakzaamheid, waarbij we snel een fysieke en mentale inspanning kunnen leveren. Wanneer de stressor succesvol is afgeweerd (‘coping’), neemt de stress af en wordt de stressrespons geremd onder invloed van de prefrontale cortex en de amygdala.1

Soms echter kan de stressprikkel niet adequaat worden gepareerd. Dat is bijvoorbeeld het geval bij langdurige, onontkoombare stresssituaties door emotionele verwaarlozing in de kindertijd of herhaald grensoverschrijdend gedrag thuis, op school of op het werk. Deze vormen van chronische stress worden gekenmerkt door een activatie van vooral de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors(HHA)-as, resulterend in verhoogde cortisolspiegels in het bloed (figuur). Ook raakt het dag-nachtritme in de cortisolafgifte verstoord.

Figuur

Effecten van chronische stress

Chronisch verhoogde cortisolspiegels veranderen het metabolisme. Het lichaam komt in een katabole staat; vetzucht, diabetes mellitus type 2 en cardiovasculaire ziekten liggen op de loer. Chronische stress is ook in verband gebracht met het afsterven van hersencellen en een afname van omvang en gewicht van het brein, die gepaard gaan met een verminderd functioneren van aandacht, geheugen en concentratie. Een sombere stemming ligt op de loer.

Invloed van chronische stress op het immuunsysteem

Cortisol is een belangrijke demper van immuun- en ontstekingsreacties. Door beïnvloeding van de cortisolspiegel heeft stress dus ook invloed op immuun- en ontstekingsreacties. De processen waarlangs stressoren via het zenuwstelsel en het hormonale systeem het immuunsysteem beïnvloeden, is al vele jaren onderwerp van onderzoek. Uit dat onderzoek bleek in de eerste plaats dat de cortisolproductie gedempt wordt door cortisol zelf – via negatieve feedback – maar juist wordt aangezet door cytokinen, zoals IL-1, IL-6 en TNF.1 Bij ernstige infecties onderdrukt deze reactie een al te heftige immuunrespons.

In de begintijd van deze tak van wetenschap richtte het onderzoek zich op de beïnvloeding van het immuunsysteem door rouw, een chronisch stressproces. Als vuistregel werd gevonden dat de infectiegevoeligheid bij rouw verhoogd is. Een systematische review uit 2019 toonde aan dat, ofschoon de studies heterogeen waren en de bevindingen complex, het immuunsysteem bij rouw onaangepast reageert, dat wil zeggen: mensen in de rouw vertoonden een lage respons op vaccinatie en hadden vaak verhoogde spiegels van IL-6 in het bloed.2 Individuele verschillen in de reactie op rouw (verdriet en depressie) bepalen de veranderingen in de immuunreactie.

Onderzoek naar stressreacties

Om de condities in het onderzoek zo veel mogelijk te standaardiseren, werden verschillende experimentele stresssituaties in het laboratorium bestudeerd, zoals de stress in een examenperiode. De resultaten waren wisselend, mogelijk door verschillen in testomstandigheden. Bij examenstress werd over het algemeen een toename gezien van de activiteit van T-helper(Th)2-cellen en een afname van de activiteit van Th1-cellen.3,4 Th1-cellen maken interferon-γ, een ontstekingsbevorderend cytokine, terwijl Th2-cellen IL-4 maken. Il-4 remt Th1-cellen en stimuleert de antilichaamproductie door B-cellen. De afname van Th1-celactiviteit bij examenstress werd aangevoerd als een verklaring waarom er rond examens een verhoogde infectiegevoeligheid bestaat.3

Belangrijker is de bevinding dat de immunologische veranderingen bij chronische examenstress, net als bij rouw, mede afhankelijk waren van de mentale staat van de onderzochte personen.5 Bij personen die op de chronische stress reageerden met een toename van angst en depressieve gevoelens waren de immuunreacties anders dan bij degenen die deze toename niet vertoonden. Degenen met angst en lichte depressie bij examenstress werden gekenmerkt door een vervroegde veroudering van hun T cellen. In de volgende paragraaf ga ik nader in op het fenomeen van vervoegde immunologische veroudering (‘immune senescence’).

Uit het experimentele onderzoek volgt de conclusie dat chronische stress een effect heeft op het immuunsysteem, maar dit effect is afhankelijk van de omstandigheden en niet iedereen reageert op dezelfde manier. Bij individuen die gekenmerkt worden door een depressie-achtige emotieverwerking op stress vertoont de immuunstatus kenmerken van een vroege veroudering.

Vroegtijdige veroudering van het immuunsysteem

Bij een vervoegde immunologische veroudering neemt de productie van het aantal maagdelijke T-cellen (dat zijn T-cellen die nog in staat zijn op nieuwe antigenen te reageren) te snel af, en neemt het aantal geheugen-T-cellen toe (deze T-cellen zijn al gericht op een antigeen); deze laatste cellen vertonen ook tekenen van uitputting. Een vroegtijdige veroudering van het immuunsysteem uit zich voorts in een slechter functioneren van T-cellen en monocyten (voorlopers van macrofagen en microgliacellen), en een staat van milde chronische ontsteking die ‘inflammaging’ wordt genoemd.

Bij inflammaging zijn de concentraties van allerlei ontstekingsstoffen, zoals hsCRP, IL-6 en TNF, in het bloed continu licht verhoogd.6,7 Het is nog grotendeels onbekend wat de belangrijke erfelijke en endogene factoren zijn die bijdragen aan vroegtijdige immunologische veroudering; het hebben van een chronische infectie met cytomegalievirus (CMV) is er in elk geval één van.6,7 Er is momenteel wetenschappelijke aandacht voor de gedachte dat inflammaging en vroegtijdige immunologische veroudering uitgelokt kunnen worden door een verkeerde balans in de bacteriële flora (het microbioom) van onder andere de darm.8

Immuunstatus bij ernstige recidiverende depressie

Recent werd een groot Europese onderzoeksproject afgesloten (www.moodstratification.eu) waarin de immuunstatus van circa 150 patiënten met een ernstige recidiverende depressie (‘major depressive disorder’, MDD) in kaart is gebracht. MDD werd hierbij gedefinieerd volgens de DSM-5-criteria. Bij vrijwel alle patiënten ging het om ernstige recidiefepisodes.

Als groep vertoonden deze patiënten kenmerken van een te vroeg verouderend immuunsysteem.6,7 Opvallend was dat ongeveer de helft van de onderzochte MDD-patiënten verhoogd scoorden op de Childhood Adversity Questionnaire (CTQ), een vragenlijst voor het bepalen van een trauma in de kindertijd.6 Bij deze patiënten was de inflammaging meer uitgesproken, met hogere spiegels van ontstekingsstoffen in het bloed en een hogere ontstekingsstaat van immuuncellen.6 Ook hun depressiescore was gemiddeld hoger.6

Het immuunsysteem van het brein

Macrofagen in het brein worden met de term ‘microglia’ aangeduid. Tot de functies van de microglia behoren het bevorderen van de groei van zenuwcellen, het vormen van adequate zenuwuitlopers, het contact maken met andere zenuwcellen, het regelen van de transmitterproductie in de zenuwuitlopers, en het afvoeren van schadelijke bijproducten van zenuwactiviteit en het afvoeren van afgewerkte neuronen.9 Daarom worden zij wel de ‘tuinmannen van het brein’ genoemd.

Recente bevindingen laten zien dat een afwijkende immuunstatus een direct effect kan hebben op de ontwikkeling en functie van het brein. De laatste decennia is er een stroom van publicaties verschenen die een regulerende functie van microglia en T-cellen op de ontwikkeling en functie van het corticolimbische systeem beschrijven.8,9 Als deze cellen in de ontstekingstand staan, verwaarlozen zij hun opbouwende functies voor het corticolimbische systeem. Tot dit systeem, dat belangrijk is voor een adequate emotieverwerking, behoren de prefrontale cortex, amygdala en hippocampus (zie figuur).

Theoretisch model

Op basis van al deze bevindingen en overwegingen die voortkwamen uit het Europese onderzoeksproject, heeft het onderzoeksconsortium een theoretisch model voor de immunologische component van MDD opgebouwd. Volgens dit model zijn de vroegtijdige veroudering van het immuunsysteem en de verhoogde staat van ontsteking niet alleen het gevolg van afwijkingen in het corticolimbische systeem, maar ook een oorzaak daarvan. In dit model veroorzaken immuuncellen – niet alleen op basis van chronische stress maar ook op basis van erfelijkheid en chronische infectie – morfologische en functionele veranderingen in het corticolimbische systeem die het brein gevoelig maken voor onaangepaste emotionele reacties op stress.

Het theoretische model getoetst

Om dit theoretische model te toetsen zijn in het EU-project experimentele interventies bij patiënten met MDD uitgevoerd om de vervroegde veroudering en de inflammaging te corrigeren. Vervolgens is nagegaan of de depressie daarna inderdaad in ernst verminderde. Van twee benaderingen is er ‘proof of principle’ dat correctie van de immunologische afwijking de depressie in ernst doet verminderen: behandeling met anti-inflammatoire middelen en behandeling met interleukine-2 (IL-2), een T-celgroeifactor.

Anti-inflammatoire interventie en lage dosis IL-2

In de afgelopen twee decennia zijn er – naast de genoemde studies in Europees verband – ettelijke studies uitgevoerd om het effect van een scala van anti-inflammatoire middelen te bestuderen. Er bestaan verschillende meta-analyses van deze studies. Een meta-analyse van 36 RCT’s – met in totaal bijna 10.000 patiënten – laat zien dat vooral kortdurende behandeling met NSAID’s, minocycline, anti-cytokinen en glucocorticoïden het antidepressieve effect van reguliere therapie versterken.10 De effectgroottes zijn gelijk aan die van antidepressiva alleen, zonder noemenswaardige bijwerkingen.

Een Italiaanse onderzoeksgroep heeft het effect onderzocht van IL-2 bij patiënten met MDD. In een periode van 5 weken kregen 18 deelnemers een lage dosis IL-2 bovenop de reguliere behandeling; de controlegroep kreeg een placebo. In de interventiegroep was er aan het eind van de studie – na 2 maanden – een significante stijging van het aantal regulerende T-cellen en een significante verbetering van de depressiescore.11

Deze bevindingen geven ‘proof of principle’ dat T-celafwijkingen en inflammaging een oorzakelijke rol spelen bij de complexe ontwikkeling van symptomen van depressie bij een substantieel gedeelte van de patiënten, en dat deze vicieuze cirkel onderbroken kan worden.

Conclusie

Stress en een afwijkend immuunsysteem spelen in onderlinge interactie een rol bij het complexe ontstaan van ernstige recidiverende depressie (MDD), naast andere somatische afwijkingen, zoals neurotransmittertekorten, neuronale groei en plasticiteitstoornissen. De genoemde interventies geven ‘proof of principle’ dat de vicieuze cirkel van T-celafwijkingen en inflammaging onderbroken kan worden. In de toekomst zal deze notie hopelijk leiden tot nieuwe mogelijkheden voor immuundiagnostiek en -therapie van dit heterogene ziektebeeld.