Beleid na de beoordeling Pap-klasse IIIA bij bevolkingsonderzoek op cervix uteri-carcinoom

Bennekom, oktober 1986,

Met genoegen heb ik het artikel van Appelman en Pal (1986;1844-7) bestudeerd. Het is gebaseerd op gegevens van bevolkingsonderzoek en genuanceerd geschreven. Ons artikel in 1985 was gebaseerd op klinische ervaringen.1 Wij concludeerden dat het niet goed mogelijk is om algemeen geldende adviezen te geven. In een later artikel hebben ook wij gewezen op het verband tussen de voorspellende waarde van een test en de prevalentie van de aandoening.2 Ons advies om, in geval van een uitslag IIIA, lichte dysplasie, de uitstrijk na zes weken te herhalen is arbitrair, en op polemische gronden met opzet laag gekozen.

Appelman en Pal hebben het klachtenpatroon en de kwaliteit van de uitstrijk als variabelen geïntroduceerd in hun advies. Indien er geen klachten, macroscopische afwijkingen, of afwijkende endocervicale cellen in de uitstrijk zijn, adviseren zij het onderzoek na drie maanden te herhalen. De nuancering van hun advies wordt niet onderbouwd door gegevens in hun artikel. Het is derhalve evenzeer gebaseerd op arbitraire gronden. Idealiter zou het relatieve risico op kanker in relatie tot de herhalingstermijn moeten worden onderzocht. Wij konden dit zelf (ook) niet doen, omdat de aantallen te klein waren. Overigens kan ik het op dezelfde arbitraire gronden goed met hun advies eens zijn, vooral indien het algemeen zou kunnen worden aanvaard. In de tekst van het artikel verschijnt echter toch weer de termijn van zes maanden bij verdenking op geringe dysplasie. Dat blijf ik te lang vinden. Zes maanden is mijns inziens pas acceptabel, indien er bij herhaling, en dus ook bij colposcopie geen aanwijzingen voor ernstiger afwijkingen bestaan.

Tenslotte acht ik het een voordeel dat de huisarts een groot deel van de uitstrijken gaat maken, omdat hij kan beoordelen of in geval van zeer ernstige bezorgdheid verwijzing binnen drie maanden is geïndiceerd.

Tilburg, oktober 1986,

De collegae Appelman en Pal (1986; 1844-7) hebben bij 419 (slechts 35,9% van een groep 1168 na-onderzochte vrouwen met een Pap IIIA) histologisch onderzoek verricht (of dit colposcopisch gericht onderzoek was, wordt niet vermeld); zij vonden daarbij 277 maal een cervicale intra-epitheliale nieuwvorming (CIN); dit is 23,7% van de gehele groep, meestal alleen vrouwen bij wie cytologisch na-onderzoek was verricht; 66,0% van de na-onderzochte vrouwen bij wie histologisch onderzoek werd verricht. Ware bij een ieder histologische onderzoeken verricht (waaruit bestond de selectie?), dan zou de voorspellende waarde ten aanzien van CIN wellicht op ergens tussen de 23,7 en 66,0% zijn vastgesteld. Vooral het vinden van aanwezig carcinoom is van directe betekenis voor de onderzochte. Een carcinoom werd 7 maal vastgesteld: 0,6% van de hele groep na-onderzochte vrouwen; 1,7% van de vrouwen bij wie histologisch na-onderzoek was verricht; 2,5% van patiënten met CIN.

De bedoeling van ‘screening’ is om uit een niet-verdachte onderzoeksgroep (a) een groep te selecteren, waarbij de aandoening waarop gescreend wordt, met een bepaalde graad van waarschijnlijkheid aanwezig is of een voorstadium daarvan; (b) met grote mate van zekerheid te kunnen bevestigen dat de aandoening niet aanwezig is (‘reassurance’).

Het is impliciet de bedoeling bij gerezen verdenking verder klinisch-diagnostisch onderzoek te verrichten ten einde de aanwezigheid van de aandoening (of voorstadium) te bevestigen dan wel te verwerpen; de mogelijkheid van dit nadere onderzoek kan zelfs worden gezien als een voorwaarde waaraan moet zijn voldaan alvorens een screeningsmethode als zodanig aanvaardbaar wordt. Vanzelfsprekend moet er een verband zijn tussen de nadelen van het nadere klinisch-diagnostische onderzoek en de ernst van de aandoening waarop wordt gescreend. Natuurlijk is de prevalentie van (pre)maligne afwijkingen van de cervix uteri afhankelijk van de samenstelling van de onderzochte groep; bij bevolkingsonderzoek zal die minder zijn dan bij onderzoek door huisartsen en bij hem misschien minder dan bij de gynaecoloog. Het resultaat is allereerst een andere incidentie van afwijkende uitstrijkjes, en, bij gelijkblijvend percentage foute uitslagen, ook een andere betekenis. Maar, zelfs als de voorspellende waarde van de uitstrijkjes van de genoemde groepen het minste zou zijn bij bevolkingsonderzoek, dan nóg is mijn oordeel dat het voorkomen van 23,7% afwijkingen, waaronder 0,6% carcinomen, bij een uitstrijk Pap-klasse IIIA voor mij als arts ruimschoots voldoet aan de eisen van screening. Dit moet dan tot een andere conclusie leiden dan die van de auteurs, nl. indien praktisch mogelijk wél nader onderzoek. Een arts moet dan wel heel goede redenen hebben dat na te laten.

Naar aanleiding van het voorkomen van een vierde mogelijk (waarschijnlijk!?) premaligne afwijkingen spreken de auteurs van 75% overbodige verwijzingen. Waarom zo'n verwijzing overbodig is, ontgaat mij. Immers: bij nauwkeurig nader onderzoek worden vaak genoeg andere dan premaligne afwijkingen gevonden die een verklaring kunnen zijn van de afwijkende Pap-uitslag en die klinisch betekenis hebben; een vervolg-uitstrijk geeft een uitstel van minstens drie maanden en – als dat 2e uitstrijkje normaal is – van nog eens minstens drie maanden; de snelste weg om zekerheid te krijgen voor de patiënt is wél nader onderzoek te laten verrichten.

Is de vrees van Lammes en Lamberts (1986; 1829-30) dat een volledige diagnostische vervolgprocedure schadelijker is dan het risico progressie onder cytologische controle inderdaad gerechtvaardigd? Wij moeten toch aannemen dat de onderzoekende colposcopist consciëntieus rekening houdt zowel met de uitkomst van de histologie, de plaats en uitbreiding van de afwijking, als met andere gegevens van de patiënte in kwestie (leeftijd, kinderwens etc.)?

Is de betekenis van geringe en matige dysplasie werkelijk zo onduidelijk als bij Appelman en Pal wordt gesteld? Is dit ook niet een kwestie van appreciatie, want is niet een belangrijk deel van CIN I en CIN II wel degelijk progressief zowel in ernst als in uitbreiding? Het risico op CIN III + carcinoom wordt 560 maal respectievelijk 2000 maal zo groot geschat als bij vrouwen zonder CIN.1 Bovendien is het toch bekend dat bij een niet onbelangrijk deel van de vrouwen bij wie cytologische regressie lijkt op te treden, zo'n regressie niet alleen schijnbaar is (fout-negatieve cytologische uitslag), maar dat later ook opnieuw progressie voorkomt, hetgeen had kunnen worden voorkómen.

Van belang is tenslotte dat een aanzienlijk deel via een bevolkingsonderzoek onderzochte vrouwen in de loop der tijd uit het oog wordt verloren; bij Appelman en Pal werd bijna 12% van de patiënten met een Pap-klasse IIIA niet nader onderzocht.

München, oktober 1986,

Mit groβem Interesse haben wir die Arbeit von Appelman und Pal (1986;1844-7) und den Kommentar von Lammes und Lamberts (1986;1829-30) gelesen. Folgendes möchten wir aus deutscher Sicht geben: Die modifizierte Papanicolaou-Beurteilung sollte nicht nur eine numerische Klassifikation, sondern eine kombinierte Klassifikation von Zellbeschreibung und Zahlenangabe enthalten. Eine numerische Angabe zwingt den Zytologen zu einer präzisen Festlegung, eine alleinige Zellbeschreibung kann erfahrungsgemäβ so abgefaβt werden, daβ oft mehrere Interpretationen möglich sind. Dieses kombinierte Beurteilungssystem hat sich im deutschsprachigen Raum auβerordentlich bewährt. Die holländische Pap-Klassifikation IIIA bzw. IIIB ist mit dem deutschen IIID bzw. IVA völlig identisch.1 Bei zytologischen Befunden der Gruppe IIIA bzw. IIID mit Verdacht auf Dysplasie leichten bis mäβigen Grades genügen in der Regel zytologische Kontrollen in Abständen von 3 Monaten. Dabei gilt das für die Wiederholung empfohlene Zeitintervall nur als unverbindliche Norm. Bei leichten Dysplasien, die sich bereits über längere Zeit stationär gehalten haben, können die Untersuchungsabstände bis auf 6 Monate verlängert werden. Allerdings kann überlegt werden, ob man der Patientin bei dysplastischen Veränderungen, wenn sich nach 1-2 Jahren keine Rückbildungstendenz zeigt, vielleicht doch nicht zur histologischen Klärung in Form der Konisation rät, um sie von den immer wieder erneuten Kontrollen und letztlich der ständigen Sorge zu befreien. Ob bei dysplastischen Veränderungen mit einer Rückbildung zu rechnen ist, zeigt sich nach unseren Erfahrungen meist schon innerhalb eines Jahres. Gegen das von Appelman und Pal angegebene Fluβdiagramm ist u. E. nichts einzuwenden. Es enthält die von Lammes und Lamberts angesprochene Individualisiering. Eine Weiterleitung zum Spezialisten für eine weitere Diagnostik ist im geschilderten Fluβdiagramm klar erkennbar. Die einzige Alternative wäre die sofortige histologische Abklärung mit einer hohen Zahl an negativen Befunden, sowie Lammes und Lamberts auch angegeben haben.

Zusammengefaβt halten wir das vorgeschlagene Fluβdiagramm für praktikabel; es hat sich in ähnlicher Form im deutschsprachigen Raum voll bewährt.

Utrecht, november 1986,

De reactie van collega Kwikkel ervaren wij als een stimulans om door te gaan met onderzoek op dit gebied. We begrijpen uit deze reactie dat collega Kwikkel zich kan vinden in de lijnen van het protocol. Waar wij echter een herhalingstermijn uit het advies van de Nederlandse Patholoog-Anatomen Vereniging overnemen voor de lichte en matige dysplasie van zes, respectievelijk drie maanden, is collega Kwikkel nog wat voorzichtiger. Wij konden echter in de literatuur geen gegevens vinden die tot een kortere herhalingstermijn nopen, integendeel: een te snelle herhaling, dat wil zeggen binnen drie maanden, geeft de aandoening onvoldoende gelegenheid over te gaan tot spontane regressie,1 terwijl een eventuele progressie in die zes weken geen extra therapeutische ingrepen tot gevolg zal hebben; dit gezien het natuurlijke beloop van de matige dysplasie, indien er sprake is van progressie.2

In de nabije toekomst hopen wij uit eigen materiaal hier meer over te kunnen zeggen aan de hand van de door ons vanaf 1976 opgezette kankerregistratie in de regio Utrecht.

Utrecht, november 1986,

Uit de reactie van collega Van Vugt blijkt dat deze ons artikel onvoldoende zorgvuldig heeft bestudeerd. Onze studie is een beschrijvend onderzoek geweest. Wij hebben zelf geen histologisch onderzoek verricht, noch een selectie gemaakt bij de 1.168 vrouwen voor verdere histologische diagnostiek. Zoals wij in ons artikel schreven, heeft de groep van 749 vrouwen, die geen histologisch onderzoek onderging, wel degelijk verdere cytologische follow-up gehad; de uitslagen waren in alle gevallen cytologisch niet afwijkend, en voor zover wij konden aantonen terecht. Dat, zoals collega Van Vugt in zijn reactie stelt, bij gerezen verdenking verder onderzoek nodig is, onderschrijven wij. Maar dat dit direct klinisch-diagnostisch onderzoek moet zijn, is onjuist. Zeker bij bevolkingsonderzoek, waarbij wordt gestreefd naar een hoge sensitiviteit, hetgeen ten koste gaat van de specificiteit, kan een confirmatietest nodig zijn om aan de criteria van Wilson en Jungner te blijven voldoen. Wij toonden aan dat een herhalingsuitstrijk als zodanig kan functioneren, zonder dat dit nadelige gevolgen heeft voor de vrouwen in de groep test-positieven. Als collega Van Vugt in zijn reactie stelt dat de conclusie van ons artikel luidt dat geen nader onderzoek nodig is, dan heeft hij ons toch niet begrepen. Het ontgaat collega Van Vugt, zo stelt hij, waarom een verwijzing van een vrouw met een fout-positieve uitslag van een test of met een matige dysplasie in regressie overbodig is. Dit lijkt ons echter evident. Voorts stelden wij niet dat de betekenis van geringe en matige dysplasie onduidelijk is, zoals Van Vugt in zijn reactie schrijft, maar ‘dat de klinische betekenis van een toename in de ontdekking van geringe en matige dysplasie als gevolg van een toename van histologisch onderzoek onduidelijk is, omdat juist deze afwijkingen in een groot aantal gevallen spontane regressie tonen.4

Het na onze publikatie verschenen artikel van Nasiell et al. dat ook door collega Van Vugt wordt genoemd, bevestigt juist onze stellingname: 62% van de lichte dysplasie gaat over in regressie naar normaal, 22% persisteert en 16% toont progressie naar ernstige dysplasie en carcinoma in situ.5 Dit betekent dat 84% alleen cytologisch behoeft te worden vervolgd, hetgeen geen indicatie tot verwijzing inhoudt.

Tenslotte leest collega Van Vugt dat 12% van de patiënten met Pap-klasse IIIA niet nader werd onderzocht. Bij de meesten was het vervolgonderzoek echter nog niet afgesloten. Bij enkelen was vervolgonderzoek niet mogelijk. Voor het consensusbeleid bij een uitslag Pap-klasse IIIA is dat echter niet van belang. Wij willen er bij collega Van Vugt op aandringen ons artikel nog een zorgvuldig te lezen.