Bepaling van de nierfunctie volgens de NHG-standaard 'Diabetes mellitus type 2': kans op overschatting van het aantal diabetespatiënten met nierfunctieproblemen

Nijmegen, mei 2007,

Collega Bilo et al. hebben in een grote cohort van patiënten met diabetes mellitus type 2 de nierfunctie bepaald, waarbij zij gebruikgemaakt hebben van schattingen van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) door middel van de cockcroft-gault(CG)-formule en de formule van de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie (2007:1024-8). Zij concluderen dat het gebruik van deze formules leidt tot overschatting van het aantal patiënten met een nierfunctieprobleem. De studie vraagt aandacht voor een belangrijk probleem, namelijk de epidemiologie van chronisch nierfalen. Graag plaatsen wij enige kanttekeningen, zowel methodologische als inhoudelijke.

De auteurs geven de CG-GFR weer in ml/min en de MDRD-GFR in ml/min/1,73 m2. Dit maakt een goede vergelijking niet mogelijk. De K/DOQI-richtlijnen gaan uit van een voor lichaamsoppervlak gecorrigeerde GFR.1

Een belangrijker probleem is de methode waarmee de creatinineconcentratie wordt bepaald. Een juist gebruik van de MDRD-formule vereist kalibratie van de creatininebepaling.2 3 Clase et al. berekenden de prevalentie van nierfalen stadium 3-5 als 26,7% in een niet-diabetische Amerikaanse populatie van 60 jaar en ouder.4 De prevalentie bleek echter ‘maar’ 7,4% wanneer gebruikgemaakt werd van een gekalibreerde creatininebepaling.5 Wij bestudeerden de GFR bij patiënten met diabetes mellitus (met een supranormale GFR) en vonden in dit door Bilo et al. aangehaalde onderzoek6 de MDRD-formule minder geschikt. Wij hebben deze conclusie echter moeten aanpassen na heranalyse van de data op basis van een gekalibreerde creatininebepaling.7

Ook suggereren de auteurs ten onrechte dat de afname van de GFR of creatinineklaring met de leeftijd een artefact is, dat samenhangt met verlies aan spiermassa. Hierdoor spreken zij in de titel ook van ‘overschatting’. Een verlaagde GFR is altijd een teken van een verminderde nierfunctie. Het is bekend dat de nierfunctie, ook indien de GFR wordt gemeten volgens de ‘gouden standaard’, afneemt met de leeftijd. De creatinineklaring neemt dus ook af met de leeftijd. Omdat de spiermassa afneemt met de leeftijd, blijft de serumcreatinineconcentratie meestal gelijk.

De bevindingen van Bilo et al. blijven echter heel relevant. Veel oudere patiënten hebben een lage GFR en hebben volgens de K/DOQI-criteria dus een stadium 3-nierfalen. Afname van de GFR met de nierfunctie is echter een fysiologisch fenomeen. De K/DOQI-richtlijnen houden geen rekening met deze afname van de GFR met de leeftijd bij het definiëren van de stadia van nierfalen. Deze indeling is vooral gebaseerd op de bevindingen dat een verlaagde GFR (< 60 ml/min/1,73 m2) een risicofactor is voor morbiditeit en mortaliteit. Recente studies tonen echter aan dat deze waarde bij ouderen niet samenhangt met een verhoogd risico op overlijden.8 Voor ouderen bestaat pas een verhoogd risico indien de GFR 40-50 ml/min/1,73 m2 is. Daarom moeten in de bestaande richtlijnen ook met spoed risicoschattingen worden gemaakt waarin met de leeftijd rekening wordt gehouden. Hierdoor zal met name het aantal oudere personen dat alleen op basis van de GFR als ‘ziek’ wordt aangemerkt fors worden gereduceerd. Voorlopig is het, zoals Bilo et al. terecht aangeven, van groot belang om bij evaluatie van de ziekte van een patiënt niet alleen met de GFR rekening te houden, maar ook andere parameters in de afweging te betrekken, zoals albuminurie dan wel proteïnurie, bestaande comorbiditeit, bloeddruk, anemie en eventueel stoornissen in de calcium-fosfaathuishouding.

Zwolle, mei 2007,

Wij zijn ons bewust van het verschil in weergave tussen de CG- en de MDRD-formule, dat collega’s Vervoort en Wetzels aangeven. Ons doel was echter om de betekenis van de verschillende formules voor de dagelijkse praktijk te onderzoeken. Daarom hebben wij ze toegepast zoals ze in de NHG-standaard worden aanbevolen en in de dagelijkse praktijk worden toegepast; dat is zonder correctie van de CG naar een standaardlichaamsoppervlak.1

De argumentatie aangaande de creatininebepaling staat binnen de discussie centraal. Wij kennen deze valkuil en hebben om die reden uitdrukkelijk de binnen onze kliniek gebruikte bepalingsmethode in het manuscript vermeld. Ook hier valt weer op te merken dat in de dagelijkse praktijk er géén kalibratie van de lokale bepaling van de serumcreatinineconcentratie ten opzichte van de bepaling van het MDRD-laboratorium in Cleveland zal worden uitgevoerd, terwijl er wél op basis van een MDRD-GFR-uitkomst beslissingen worden genomen.

Daarnaast tekenen wij aan dat de K/DOQI-richtlijnen en -indelingen zijn gemaakt met behulp van de eerdere MDRD-formule, en dat bij een aantal grote studies waarbij deze indeling is gebruikt de K/DOQI-stadia verband houden met uitkomsten op vooral cardiovasculair terrein, zonder dat hierbij altijd de voorgestelde kalibratie is uitgevoerd.2 Dit betekent dat opnieuw over dergelijke verbanden dient te worden nagedacht, iets wat Vervoort en Wetzels ook suggereren in het tweede deel van hun commentaar.

Wij stellen uitdrukkelijk niet dat de afname van de GFR een artefact is. Het punt dat Vervoort en Wetzels maken is echter valide. Ook zij betogen dat een vermindering van de nierfunctie niet één op één betekent dat er sprake is van een nierziekte en nierinsufficiëntie, maar dat er sprake is van een bij de leeftijd behorende achteruitgang. Wij zijn het met hen eens dat wij dit helderder hadden kunnen formuleren.

Helmond, mei 2007,

Met belangstelling lazen wij de artikelen van collega’s Verhave et al., Apperloo et al. en Bilo et al. (respectievelijk 2007:1002-4, 1016-23, 1024-8). Terecht wordt hierbij gewezen op de beperkingen van zowel de MDRD- als de CG-vergelijking. Over de (beperkte) waarde van deze formules in de graviditeit wordt in geen van deze artikelen gesproken. De validiteit van de MDRD-formule in de zwangerschap is voor zover wij hebben kunnen nagaan nooit onderzocht. Een zoektocht in PubMed met als zoektermen ‘MDRD’ AND ‘pregnancy’ leverde geen resultaten op. Invoering van de zoektermen ‘Cockcroft-Gault’ AND ‘pregnancy’ leverde 2 resultaten op, waarvan slechts het artikel van Quadri et al. relevant is.1

De gouden standaard voor de bepaling van de nierfunctie in de zwangerschap is de endogene 24-uurscreatinineklaring (mede omdat de toediening van exogene stoffen gecontraïndiceerd is).2 Wij hebben bij 200 vrouwen aan de hand van 301 monsters zowel de MDRD- als de CG-formule vergeleken met de endogene creatinineklaring in het derde trimester van de zwangerschap (figuur) (www.bmj.com/cgi/eletters/333/7571/733).

Pearson-correlatiecoëfficiënten voor de MDRD- en de CG-formule waren respectievelijk 0,61 en 0,69. Ook de onderlinge correlatie tussen de formules was matig (r = 0,71).

De verklaring voor de slechte bruikbaarheid van formules die gebaseerd zijn op plasmacreatinineconcentraties in de graviditeit hangt samen met de fysiologische veranderingen in de zwangerschap (toename van de klaring, daling van de plasmacreatininespiegel bij constant blijvende urinaire excretie van creatinine).2 Tevens speelt een rol dat de gewichtstoename in de zwangerschap geen toename van de spiermassa weerspiegelt. Quadri et al. vonden dan ook enige verbetering van de schatting van de nierfunctie met de CG-formule indien gebruik werd gemaakt van het gewicht voorafgaande aan de zwangerschap, doch ook na deze correctie bleef de CG-vergelijking inaccuraat om de GFR te schatten.1

Wij willen dan ook benadrukken dat zowel de MDRD- als de CG-formule niet gebruikt dient te worden bij zwangere vrouwen.

De conclusie van Apperloo et al. dat een goed uitgevoerde meting van de creatinineklaring door middel van een plasmamonster en 24-uursurine de beste methode blijft om een indruk te krijgen van de GFR, geldt met name in geval van zwangerschap.

Nijmegen, mei 2007,

Wij onderschrijven de conclusie van collega’s Delemarre en Schoenmakers dat de MDRD- en de CG-formules niet gevalideerd zijn voor schatting van de GFR bij zwangere vrouwen. Zij adviseren als schatting voor de nierfunctie bij zwangere vrouwen de creatinineklaring te gebruiken. Hun advies is gebaseerd op eigen onderzoek. Als reactie plaatsen wij enkele kanttekeningen.

Zoals door de auteurs wordt aangegeven, is in hun eigen onderzoek niet de gouden standaard toegepast om de GFR te bepalen. Men gebruikt hiervoor de 24-uurscreatinineklaring, die slechts een schatting van de nierfunctie oplevert, omdat die afhankelijk is van zowel de glomerulaire filtratie (de te meten nierfunctieparameter) als van de tubulaire secretie van creatinine. Om door de auteurs aangegeven redenen is de creatinineklaring niet gevalideerd als maat voor de GFR bij zwangere vrouwen.

Verder wordt de betrouwbaarheid van de creatinineklaring als maat voor de nierfunctie beperkt door de grote invloed van de fouten die op kunnen treden tijdens het sparen van urine. Als de variabelen slecht correleren, weten wij dus niet of dat ligt aan de schattingsformules of aan de creatinineklaring.

Een volgende overweging is dat de auteurs de MDRD-GFR uitgedrukt in ml/min/1,73 m2 vergelijken met de creatinineklaring en de CG-GFR, beide uitgedrukt in ml/min. Dit is niet optimaal voor een onderlinge vergelijking van deze schattingen van de nierfunctie.

Ook worden de twee meetmethoden vergeleken door middel van correlatieanalysen. De sterkte van een lineair verband is echter geen goede maat voor het beoordelen van de mate van overeenkomst tussen twee meetmethoden.1 Het verdient aanbeveling om meetmethoden via een bland-altmananalyse te vergelijken.

Tenslotte merken wij op dat schattingen van de nierfunctie met formules zijn ingevoerd als hulpmiddel om vroegtijdig nierfunctiestoornissen op te sporen. Vrijwel alle deelnemers in het onderzoek van Delemarre et al. hadden een goede nierfunctie (GFR > 60 ml/min/1,73 m2). Hoe nauwkeurig de schatting van de nierfunctie is bij patiënten of personen met een normale nierfunctie is slechts van beperkte klinische relevantie. Het gaat er veel meer om hoe de formules presteren bij het opsporen van een slechte nierfunctie. In de grafiek die door Delemarre en Schoenmakers wordt weergegeven, lijkt het erop dat juist bij een slechte nierfunctie de schattingsformules redelijk overeenkomen met de creatinineklaring. Alle personen met een klaring < 60 ml/min werden zowel met beide formules als met de 24-uurscreatinineklaring ook als dusdanig geïdentificeerd.

Gezien deze overwegingen zijn wij van mening dat er momenteel geen redenen zijn om bij zwangere vrouwen voor een initiële screening af te zien van een schatting van de nierfunctie. Men dient vanzelfsprekend te beseffen dat het slechts schattingen zijn. Bij een afwijkende (verlaagde) waarde of bij een duidelijk afwijkende lichaamsbouw kan confirmatie worden gezocht door middel van bepaling van een 24-uurscreatinineklaring. Gezien de veranderingen in lichaamsgewicht die optreden tijdens de zwangerschap heeft voor het controleren van de nierfunctie de MDRD-formule mogelijk de voorkeur. Indien op deze manier een gestoorde nierfunctie wordt gevonden of een significante nierfunctieverslechtering aangetoond, zal dit tot aanvullend onderzoek moeten leiden.

Zwolle, mei 2007,

Collega Apperloo et al. (2007:1016-23) geven aan dat bij mensen met overgewicht het gebruik van de CG-formule zou leiden tot een forse overschatting van de klaring. Bij het afstemmen van de CG en de MDRD passen zij een correctie toe op basis van zowel een standaardlichaamsoppervlak van 1,73 m2 als een ‘body mass index’ (BMI) van 25 kg/m2 om een goede vergelijking te vinden tussen de CG en de MDRD (figuur 2c, bl. 1019). Uiteindelijk komen zij tot de conclusie dat bij gebruik van een formule de MDRD vanwege het gebruiksgemak de voorkeur verdient. Graag zouden wij op onderdelen van die conclusie willen reageren.

De CG-formule is niet bedoeld (geweest) om iets te zeggen over de GFR, maar over de functie van de glomerulus en de tubulus tezamen (creatinineklaring), zoals ook wordt aangegeven door Apperloo et al. De MDRD is uitsluitend gebaseerd op een glomerulaire functietest (iothalamaatklaring) en geeft dus een schatting van alleen de glomerulaire filtratie en dan nog gecorrigeerd naar 1,73 m2. De CG-formule zou in theorie dus ook vrijwel altijd een hogere uitslag moeten geven bij volwassenen dan de MDRD. Het is belangrijk om zich te realiseren dat beide formules schattingen geven van twee verschillende soorten klaringen.

Daarnaast gebruiken de auteurs een serumcreatininewaarde gebaseerd op een enzymatische bepaling. De originele CG-formule is gebaseerd op een serumcreatininewaarde bepaald met een jaffé-techniek. Een ongecorrigeerde jaffé-serumcreatininewaarde valt eigenlijk altijd (tot wel 15-25&percnt; binnen het normale gebied) hoger uit dan een enzymatische serumcreatininebepaling.1 Aangezien de serumcreatininewaarde in de noemer van de CG-formule staat, zal een lagere serumcreatininewaarde per definitie leiden tot een hogere uitkomst. Overigens zal ook de MDRD worden beïnvloed door het gebruik van een andere methode om de serumcreatinineconcentratie te meten. Hiervoor is inmiddels een nieuwe formule ontworpen.2 Gegeven de informatie op bl. 1017, maken de auteurs gebruik van de oude MDRD-formule, gekalibreerd op de jaffé-methode. Dit zal leiden tot een systematische fout in hun benadering, met een overschatting van de GFR.

Zoals de auteurs zelf al aangeven, blijkt dat mensen met hogere BMI’s wel degelijk een hogere creatinineklaring (absolute spiermassa) kunnen hebben. Het corrigeren van de klaringen van mensen met een BMI boven de 25 naar een BMI van 25 kg/m2 lijkt de rollen om te draaien: ging het eerst om een overschatting van de nierfunctie bij mensen met een BMI boven de 25, nu gaat het mogelijk om een onderschatting. Dat dit beter overeenkomt met de MDRD-uitslagen is, los van onze eerdere opmerking over het verschil tussen GFR en creatinineklaring, een onvoldoende argument, omdat ook de MDRD geen gouden standaard voor de GFR-bepaling is. De door de auteurs aangedragen oplossing van standaard rapporteren van meerdere schattingen, lijkt ons geen goede, en leidt mogelijk tot nog meer verwarring in de dagelijkse praktijk.

Apperloo et al. corrigeren hun resultaten verder door het omrekenen van de uitkomsten van de CG-formule naar 1,73 m2 om de vergelijking met de MDRD makkelijker te maken. Hoewel een dergelijke benadering voor studiedoeleinden mogelijk een goede is, is dit voor het individu in de klinische praktijk een niet-valide benadering. Immers, het gaat bij diagnose- en therapiebeslissingen om de waarde voor de individuele patiënt, die een geheel ander lichaamsoppervlak kan hebben.

Voor goed onderbouwde beslissingen over bijvoorbeeld geneesmiddelendoseringen zal dus eigenlijk ook een MDRD-uitkomst eerst teruggerekend moeten worden naar het feitelijke lichaamsoppervlak van de patiënt. Een andere benadering kan tot een over- of onderdosering leiden, met de laatste mogelijkheid als waarschijnlijkste.

Samengevat: de CG-formule geeft een schatting van de creatinineklaring, de MDRD van de GFR, gecorrigeerd naar 1,73 m2. Daarbij kunnen verschillende methoden worden gebruikt om de creatininewaarde te bepalen, die kunnen leiden tot grote verschillen in de uitkomsten van deze schattingsformules. Derhalve moet voor de verschillende bepalingen de bijpassende schattingsformule worden gebruikt. Het omrekenen van geschatte klaringen met de CG-formule bij mensen met een BMI boven de 25 kg/m2 geeft mogelijk een onderschatting van de nierfunctie en het omrekenen naar 1,73 m2 is niet geschikt voor de dagelijkse praktijk.

Formules om de nierfunctie te schatten geven een indicatie en meer niet. De door Apperloo et al. gepresenteerde gegevens verdienen uiteraard aandacht, maar zij concluderen terecht dat de klassieke methode met sparen van 24-uursurine de beste non-invasieve methode blijft voor de patiënt in de spreekkamer. Deze methode dient dan ook te worden gebruikt om een verminderde nierfunctie zo goed mogelijk vast te stellen.

Bij het volgen van de nierfunctie bij een individuele patiënt in de tijd is een schatting van de klaring een beter instrument dan alleen een serumcreatininewaarde. Verder is het onzes inziens van groot belang om bij het volgen van een patiënt en het gebruik van formules om de nierfunctie te schatten, steeds van dezelfde formule gebruik te maken bij dezelfde patiënt.3

Daarnaast kan het aan het begin gelijktijdig afnemen van 24-uursurine in combinatie met een schatting door middel van een CG- of MDRD-formule, richting geven aan de interpretatie van deze schattingen van de nierfunctie bij de individuele patiënt. Door deze vergelijking eenmalig te maken kan bij het volgen van diezelfde patiënt een te vaak verzamelen van de 24-uursurine achterwege blijven.