artikel
Dames en Heren,
Het combinatiepreparaat van lidocaïne en prilocaïne met de naam ‘eutectic mixture of local anaesthetics’(EMLA)-crème is een veelgebruikt lokaal anestheticum. Dit vanwege de non-invasieve aard van het middel en de goede analgetische werking.1-3 Voor kinderen wordt het vaak ‘toverzalf’ genoemd, omdat het de pijnlijkheid van bijvoorbeeld een venapunctie of een kleine lokale chirurgische ingreep, zoals de verwijdering van mollusca contagiosa, aanzienlijk vermindert. De werkzame bestanddelen zijn, zoals gezegd, lidocaïne en prilocaïne; beide hebben in de crème een gehalte van 1 mg per 25 g. In het algemeen bestaat de indruk dat de crème onschuldig is en weinig bijwerkingen kent. Als er al bijwerkingen optreden, zijn dat meestal lokale effecten, zoals bleekheid, erytheem en oedeem.2 Dat de crème ook ernstige systemische complicaties kan veroorzaken in geval van overdosering wordt geïllustreerd in de volgende casus.
Patiënt A, een bijna 2 jaar oud meisje, wordt gezien op de kinderafdeling, omdat zij het bewustzijn heeft verloren in de wachtkamer van de polikliniek Dermatologie. Zij had daar een afspraak om multipele mollusca contagiosa te laten verwijderen. Een uur tevoren hadden haar ouders op haar gehele romp en extremiteiten, waarop de mollusca aanwezig waren, de lidocaïne-prilocaïnecrème aangebracht, ook buiten de te verwijderen afwijkingen. Daarna hadden zij vrijwel het gehele lichaam volgens voorschrift van de behandelend dermatoloog afgedekt met huishoudfolie. In totaal hadden de ouders 3 tubes à 30 g gebruikt (figuur). Tevoren was patiënte niet ziek; zij had de gehele dag normaal gefunctioneerd en goed gegeten en gedronken. Op weg naar het ziekenhuis vonden de ouders haar stilletjes en in de wachtkamer bleken zij haar niet wakker te kunnen maken.
De voorgeschiedenis van patiënte is blanco behoudens neonatale hypothyreoïdie ten gevolge van een onbehandelde maternale hypothyreoïdie, waarvoor zij levothyroxine 37,5 ?g 1 dd krijgt, en behoudens de vele mollusca en een gering constitutioneel eczeem. Bij lichamelijk onderzoek zien wij een hypotoon meisje met een bleke huid, dat flink transpireert. Zij heeft een blauwgrauwe waas rond de lippen. Zij opent haar ogen niet op een pijnprikkel (E1 volgens de glasgowcomaschaal), buigt de armen wel op een pijnprikkel (M3) en maakt geen geluid (V1): de totale glasgowcomascore (EMV-score) is daarmee 5. Controlebepalingen zijn verder stabiel: ademfrequentie: 22/min; pols: 110/min; bloeddruk: 112/54 mmHg; lichaamstemperatuur: 37,0°C, maar de zuurstofsaturatie is laag, 88, gemeten via de pulsoxymeter, ondanks zuurstoftoediening via een ‘non-rebreathing’ masker (dat is zonder recirculatie). Gezien de verder stabiele controle-uitslagen en omdat wij een intoxicatie vermoeden, zien wij af van primaire intubatie, ondanks de lage EMV-score. Algemeen interngeneeskundig onderzoek brengt geen afwijkingen aan het licht.
Op de huid zijn vele mollusca met excoriaties aanwezig, maar geen eczemateuze afwijkingen. Het lichaamsgewicht van patiënte is 15,4 kg, haar lengte 95 cm, haar berekend lichaamsoppervlak 0,7 m2. Aanvullend laboratoriumonderzoek toont een niet-afwijkend bloedbeeld en een niet-afwijkende serumconcentratie van C-reactieve proteïne, ongestoorde nier- en leverfuncties en een glucoseconcentratie van 5,2 mmol/l. De uitslagen van veneuze bloedgasanalyse zijn: pH: 7,30; Po2: 7,7 kPa; Pco2: 6,4 kPa; bicarbonaat: 22,9 mmol/l; basenoverschot: –3,8 mmol/l; zuurstofsaturatie: 86. De concentratie van lactaat is 2,3 mmol/l, die van ammoniak 73 ?mol/l.
Gezien de grote hoeveelheid crème die werd aangebracht, wordt het percentage methemoglobine bepaald. Dat bedraagt 2 h na binnenkomst 7,3 (referentiewaarde Po2: 8,8 kPa; Pco2: 4,8 kPa; O2-saturatie: 92. Daags na de opname wordt de zuurstoftoediening gestaakt en is patiënte volledig hersteld. Voor de molluscabehandeling wordt geen nieuwe afspraak gemaakt.
Overdosering van lidocaïne-prilocaïnecrème geeft ernstige cardiale, neurologische en hematologische bijwerkingen.
Cardiale bijwerkingen
Vermindering van de cardiale contractiliteit en prikkelgeleiding kan leiden tot een compleet hartblok.4
Neurologische bijwerkingen
Voorts beïnvloedt zowel lidocaïne als prilocaïne in hoge doseringen het centrale zenuwstelsel. In eerste instantie zal selectieve remming van inhibitoire zenuwcellen, onder andere via remming van het ?-aminoboterzuur(GABA)-systeem, in de hersenen leiden tot excitatie, die gepaard gaat met rusteloosheid, opwinding, duizeligheid, braken, tremoren en convulsies. Een vroeg verschijnsel is een doof gevoel rond de mond en van de tong. In hogere concentraties worden zowel inhibitoire als stimulerende zenuwcellen geremd, hetgeen zich uit in een verminderd bewustzijn, respiratoire insufficiëntie en het optreden van coma. Deze depressie van het centrale zenuwstelsel wordt overigens niet altijd voorafgegaan door excitatie. De behandeling van de neurologische bijwerkingen is symptomatisch.4-6
Hematologische bijwerkingen, met name methemoglobinemie
Een andere, zeldzame bijwerking is het optreden van methemoglobinemie. Het risico voor intoxicatie leidend tot methemoglobinemie is afhankelijk van de totale dosering van de crème, de tijdsduur dat die aangebracht is, de grootte van het behandelde lichaamsoppervlak en de permeabiliteit van de huid. Bij eczemateuze huidafwijkingen lijkt de crème sneller te werken.
Er zijn verschillende studies verricht naar de dosis van de crème, de plasmaconcentraties en het optreden van methemoglobinemie.7 8 De geadviseerde maximale dosis bij 2 jaar is 10 g, aangebracht op een totale oppervlakte van maximaal 100 cm2 (tabel 1). Bij onze patiënte, bekend wegens een licht constitutioneel eczeem, was 90 g over een oppervlakte van ongeveer 5600 cm2 aangebracht, dat wil zeggen op 80 van het berekende lichaamsoppervlak.
Methemoglobinemie is het gevolg van een te grote productie, dan wel onvoldoende afbraak van methemoglobine. Methemoglobine ontstaat door oxidatie van het ferro(Fe2+)-ion in het heemmolecuul, waarbij de ferri(Fe3+)-vorm ontstaat. Ook in normale situaties wordt er methemoglobine gevormd, dat dan gereduceerd wordt tot normaal hemoglobine door met name het cytochroom b5-reductase.9 Erfelijke vormen van methemoglobinemie zijn beschreven ten gevolge van een cytochroom b5-deficiëntie. De meest voorkomende oorzaak van methemoglobinemie is echter een overmatige productie ten gevolge van oxiderende stoffen, zoals sulfanomiden, benzeenderivaten en nitraten. Zowel lidocaïne en in sterkere mate de prilocaïnemetaboliet o-toluidine kan tot oxidatie van hemoglobine leiden. In tegenstelling tot het normale hemoglobine is methemoglobine niet in staat tot binding van zuurstof. Het overgebleven hemoglobine krijgt hierbij een grotere affiniteit voor zuurstof, waardoor de zuurstofdissociatiecurve naar links verschuift. Als gevolg van deze 2 mechanismen is de zuurstofafgifte aan de orgaansystemen verminderd, bij een normale zuurstofspanning in het bloed. Dit verklaart de hoog normale zuurstofspanning en de normale zuurstofsaturatie bij bloedgasanalyse.
Saturatiemeting per pulsoxymeter is onbetrouwbaar: bij een laag percentage methemoglobine is de gemeten lage zuurstofsaturatie onjuist, terwijl de meting bij een methemoglobinepercentage van meer dan 30 foutief hoge waarden aangeeft. De gemeten zuurstofsaturatie is dan 82-86, ongeacht het methemoglobinepercentage.10
Een goede maat voor weefselischemie is de lactaatconcentratie. Deze was bij onze patiënt vrijwel normaal.
Kliniek en diagnose van methemoglobinemie
Klinische verschijnselen van methemoglobinemie zijn afhankelijk van het percentage methemoglobine (tabel 2).9 Cyanose is zichtbaar bij een methemoglobineconcentratie hoger dan 10, coma treedt op bij een concentratie ? 50. De diagnose wordt gesteld door bepaling van de methemoglobineconcentratie met spectrofotometrie. Een eenvoudige test naast het bed bestaat uit het opvangen van een paar bloeddruppels op filterpapier. In plaats van de normale donkerrode kleur is het bloed dan chocoladebruin van kleur. Behandeling bestaat uit toediening van O2 100 en, afhankelijk van de aanwezige klinische verschijnselen en de methemoglobineconcentratie, ook uit toediening van methyleenblauw 1-2 mg/kg.9
Onze patiënt presenteerde zich met bewusteloosheid en een lage, met de pulsoxymeter gemeten zuurstofsaturatie na een overdosering met lidocaïne-prilocaïnecrème. Zowel bij neonaten,11 12 kinderen13 als volwassenen5 is methemoglobinemie ten gevolge van een overdosering van deze crème beschreven. Zowel de totale dosis als de oppervlakte waarop de crème aangebracht werd, was bij onze patiënt ruim boven de geadviseerde maxima. Voorts zal de opname verhoogd zijn geweest als gevolg van de excoriaties. De zuurstofspanning zoals bepaald bij bloedgasanalyse was niet-afwijkend, bij een lage saturatie gemeten per pulsoxymeter, hetgeen paste bij methemoglobinemie. Opvallend was dat onze patiënt klinische verschijnselen had die niet overeenkwamen met het percentage gemeten methemoglobine: 2 h na binnenkomst werd bij haar een methemoglobineconcentratie gemeten van 7,3. Uitgaande van een spontane daling bij een goed reducerend vermogen van 15/h,9 betekent dit dat het maximale percentage methemoglobine 2 h eerder ongeveer 10 geweest moet zijn, een concentratie waarbij normaliter weinig klinische verschijnselen gezien worden. Waarschijnlijk heeft de directe neurologische toxiciteit van lidocaïne een grotere rol gespeeld bij het ontstaan van de bewustzijnsdaling.6 Gezien het lage methemoglobinepercentage zagen wij af van behandeling met methyleenblauw, maar gaven wij alleen extra zuurstof.
Dames en Heren, lidocaïne-prilocaïnecrème is een veelgebruikt lokaal anestheticum, dat echter bij overdosering ernstige bijwerkingen heeft, zoals bleek uit het ontstaan van methemoglobinemie en bewusteloosheid bij het beschreven 2 jaar oude meisje. Zij werd dan ook bijna volledig ingesmeerd met de crème voor verwijdering van mollusca contagiosa.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Weise KL, Nahata MC. EMLA for painful procedures in infants. J Pediatr Health Care. 2005;19:42-7.
Rönnerfält L, Fransson J, Wahlgren CF. EMLA cream provides rapid pain relief for the curettage of molluscum contagiosum in children with atopic dermatitis without causing serious application-site reactions. Pediatr Dermatol. 1998;15:309-12.
Eidelman A, Weiss JM, Lau JP, Carr DB. Topical anesthetics for dermal instrumentation: a systematic review of randomized, controlled trials. Ann Emerg Med. 2005;46:343-51.
Naguib M, Magboul MMA, Samarkandi AH, Attia M. Adverse effects and drug interactions associated with local and regional anaesthesia. Drug Saf. 1998;18:221-50.
Hahn IH, Hoffman RS, Nelson LS. EMLA-induced methemoglobinemia and systemic topical anesthetic toxicity. J Emerg Med. 2004;26:85-8.
Brosh-Nissimov T, Ingbir M, Weintal I, Fried M, Porat R. Central nervous system toxicity following topical skin application of lidocaine. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:683-4.
Frayling IM, Addison GM, Chattergee K, Meakin G. Methaemoglobinaemia in children treated with prilocaine-lignocaine cream. BMJ. 1990;301:153-4.
Engberg G, Danielson K, Henneberg S, Nilsson A. Plasma concentrations of prilocaine and lidocaine and methaemoglobin formation in infants after epicutaneous application of a 5 lidocaine-prilocaine (EMLA). Acta Anaesthesiol Scand. 1987;31:624-8.
Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Ann Emerg Med. 1999;34:646-56.
Sinex JE. Pulse oximetry: principles and limitations. Am J Emerg Med. 1999;17:59-67.
Couper RTL. Methaemoglobinaemia secondary to topical lignocaine/prilocaine in a circumcised neonate. J Paediatr Child Health. 2000;36:406-7.
Sinisterra S, Miravet E, Alfonso I, Soliz A, Papazian O. Methemoglobinemia in an infant receiving nitric oxide after the use of eutectic mixture of local anesthetic. J Pediatr. 2002;141:285-6.
Parker JF, Vats A, Bauer G. EMLA toxicity after application for allergy skin testing. Pediatrics. 2004;113:410-1.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Utrecht, augustus 2006,
In deze casus ging het om een ernstige complicatie van een veelgebruikt en in feite zeer veilig middel.1 Helaas geven Wieringa et al. geen toelichting op de oorzaak van dit onjuiste gebruik van ‘eutectic mixture of local anaesthetics’ (EMLA) (2006:1805-7). Was er sprake van tekortschietende communicatie met de ouders, een fout van de apotheek of van ondeskundigheid bij de voorschrijvende arts? Hoe konden de ouders beschikken over drie tubes EMLA-crème? Medicijnfouten zijn een groot gezondheidsprobleem (www.igz.nl/34044/2004_Staat_van_de_gezondhei1.pdf), en een nadere toelichting had heel interessant kunnen zijn.
Verder zagen de auteurs af van primaire intubatie, omdat het een intoxicatie betrof. Naar onze mening is dit een te eenvoudige redenering. In de traumatologie is het gebruikelijk om bij een verlaagd bewustzijn (glasgow-comascore kleiner dan 9) de patiënt primair te intuberen. Maar ook in andere situaties, zoals in deze casus, is die regel te hanteren.2 Bij een lidocaïne-intoxicatie zijn convulsies het grootste risico, met daarbij kans op luchtwegobstructie en aspiratie. Zoals de auteurs aangeven, kunnen convulsies al optreden bij een plasmaspiegel lager dan bij bewustzijnsdaling, dus ook bij hun patiënt was het risico op convulsies nog altijd reëel. Verder is door de onvoorspelbare transdermale opname de lidocaïnespiegel moeilijk in te schatten; deze zou nog altijd aan het stijgen kunnen zijn. Bij een grote overdosering zal bovendien de leverklaring vertraagd zijn.
Daarbij is het juist bij een lidocaïne-intoxicatie belangrijk hypoventilatie te voorkomen. Hypoventilatie leidt tot hogere koolzuurspanning en daardoor een lagere pH van het bloed. Hierdoor neemt de plasma-eiwitbinding van lidocaïne af, waardoor de spiegel in het centraal zenuwstelsel stijgt, met als gevolg een grotere kans op convulsies.3 Samengevat is het van belang de luchtweg en de ademhaling langere tijd goed te controleren en te waarborgen. Door het niet intuberen van de patiënt namen de auteurs een – naar onze mening te groot – risico.
Tenslotte wijzen wij erop dat EMLA-crème niet 1 mg prilocaïne en lidocaïne per 25 g crème bevat, zoals in de tekst is vermeld, maar 25 mg/g.
Gajraj NM, Pennant JH, Watcha MF. Eutectic mixture of local anaesthetics (EMLA) cream. Anesth Analg. 1994;78:574-83.
Turner NM, Vught AJ van, redacteuren. Advanced paediatric life support. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg; 2003.
Cox B, Durieux ME, Marcus MAE. Toxicity of local anaesthetics. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2003;17:111-36.
(Geen onderwerp)
Hoofddorp, oktober 2006,
Wij erkennen dat medicatiefouten een groot gezondheidsprobleem zijn en dat het voorkómen daarvan een belangrijke les is voor alle medici en paramedici. Wij hebben getracht om aan de hand van de geschetste casus duidelijk te maken, dat er ook bij een juist gebruik van een veilig middel als gevolg van overdosering ernstige problemen kunnen ontstaan. Het is niet onze intentie geweest om met deze casus een beschuldigende vinger op te steken naar verantwoordelijke personen. Feit is dat de patiënt de beschikking heeft gehad over een te grote hoeveelheid medicatie.
De beslissing om niet primair te intuberen is genomen op basis van een combinatie van factoren. Wij hadden te maken met een spontaan ademende patiënt, bij wie er geen aanwijzingen waren voor een luchtwegobstructie en bij wie de laagst gemeten saturatie 88% was. Voorts kwam de patiënt binnen 20 min na binnenkomst weer bij bewustzijn. Indien het bewustzijn langer gestoord zou zijn gebleven en er aanwijzingen zouden zijn geweest voor ademhalingsinsufficiëntie, had intubatie uiteraard niet achterwege mogen blijven. De redenering dat er eventueel convulsies zouden kunnen optreden en dat dit een reden zou zijn om reeds te intuberen is onzes inziens niet correct.
EMLA-crème bevat tot slot, geheel juist opgemerkt door collega’s Mier en Hartman, inderdaad 25 mg prilocaïne en lidocaïne per gram, hetgeen inmiddels in een verbetering is rechtgezet (2006:2008).
(Geen onderwerp)
Leiden, september 2006,
Uitgebreid besteden collega’s Wieringa et al. aandacht aan de cardiale, neurologische en hematologische bijwerkingen als gevolg van het onjuiste gebruik van de EMLA-crème (2006:1805-7). Naar ons idee is het echter een belangrijkere klinische les om te weten hoe dit onjuiste gebruik heeft kunnen plaatsvinden en hoe dit kan worden voorkomen.
Er zijn vier momenten waarop de betrokken professionals zich rond de indicatiestelling voor en de aflevering van de crème hadden kunnen afvragen of er een goed beleid werd gevoerd. Ten eerste was er het besluit om uitgebreid te behandelen. Molluscum contagiosum is een veelvoorkomende aandoening in de huisartspraktijk, die uit zichzelf in een halfjaar tot drie jaar verdwijnt.1 Bij dit patiëntje waren de mollusca vrij uitgebreid. Men kan zich afvragen of een dergelijke rigoureuze verwijdering van alle mollusca wel noodzakelijk is, vooral ook omdat mollusca in de regel weinig klachten veroorzaken en verwijdering zeer belastend kan zijn voor een klein kind.
Ten tweede verbazen wij ons over het voorschrijven van 90 g en de instructie om het kind te wikkelen in folie. In de IB-tekst en de bijsluiter van de EMLA-crème staat duidelijk dat per dag bij een kind tot 5 jaar maximaal 10 g en over 100 cm2 ingesmeerd mag worden. De voorschrijvende arts en de afleverende apotheker dienen hiervan op de hoogte te zijn.
Ten derde had elektronische prescriptiebewaking de voorschrijvende arts kunnen waarschuwen.
Ten vierde wordt in de apotheek normaal op drie momenten het voorschrift op een recept beoordeeld. Eerst is er een medewerker die het recept aanneemt en invoert, vervolgens wordt protocollair het recept door een tweede medewerker gecontroleerd. Als laatste controleert de apotheker alle recepten aan het eind van de dag. In dit geval is er geen adequate medicatiebewaking uitgevoerd, want de apotheek zou bij een dergelijke hoeveelheid EMLA-crème voor een kind moeten nagaan hoe die gebruikt gaat worden en bij onduidelijkheden moeten overleggen met de arts of besluiten niet of minder af te leveren.
Eekhof JAH, Knuistingh Neven A, Verheij ThJM, editors. Minor ailments in primary care: an evidence based approach. Edinburgh: Elsevier Butterworth; 2005.
(Geen onderwerp)
Hoofddorp, oktober 2006,
Wij kunnen ons geheel vinden in de opmerkingen van collega’s Eekhof et al. Wij beseffen dat medicatiefouten een ernstig probleem vormen en dat deze te allen tijde voorkomen moeten worden. Met ons artikel hebben wij getracht de ernstige problematiek die kan ontstaan door het voorschrijven van te grote hoeveelheden van een medicament te beschrijven. Daar dit ook voor ons een ongebruikelijke presentatie betrof, hebben wij daar de nadruk opgelegd. Het door Eekhof et al. geleverde commentaar is daarop een goede aanvulling.
(Geen onderwerp)
Leiden, oktober 2006,
Collega’s Wieringa et al. gaan uit van een overdosering van de lidocaïne-prilocaïnecrème als oorzaak van de bij het kind beschreven symptomen (2006:1805-7). Terecht merken zij op dat zo’n overdosering kan leiden tot systemische toxiciteit van het centrale zenuwstelsel (CZS). Deze CZS-toxiciteit kan zich op verschillende manieren manifesteren, bijvoorbeeld in onrust, excitatie, tremoren, convulsies, ademdepressie en uiteindelijk bewustzijnsdaling. Doet zich een bewustzijnsvermindering door overdosering voor, dan gaat deze altijd gepaard met een ernstige ademdepressie.
Opvallend in deze casus is echter dat er bij geen van de gepresenteerde bloedgasanalysen aanwijzingen zijn voor een ademdepressie. Een aanwijzing voor ademdepressie is een toename van de arteriële (en ook veneuze) koolzuurspanning. Men moet bedenken dat de arteriële zuurstofsaturatie (bij afwezigheid van CO-intoxicatie en methemoglobinemie) en ook de Po2 een maat zijn voor de effectiviteit van de gaswisseling in de long. Een veneuze Pco2 van 6,4 kPa en een capillaire Pco2 van 4,8 kPa wijzen niet op het bestaan van een ademdepressie. Verder duidt ook de ademfrequentie van 22/min niet op een probleem met het ademregelsysteem. Eenvoudig valt nu af te leiden dat in dit geval de primaire diagnose ‘lidocaïne-prilocaïneoverdosering’ weinig voor de hand ligt.
Een mogelijke tweede oorzaak van de problemen van het kind, de methemoglobinemie, wordt terecht door de auteurs van de hand gewezen gezien de relatief lage concentraties methemoglobine in het bloed van de patiënt.
Enigszins verassend wordt een andere oorzaak van de respiratoire problemen van het kind niet besproken. De bloedgasanalysen geven immers naast het bestaan van een zeer milde vorm van methemoglobinemie aan dat er bij deze patiënt waarschijnlijk sprake is van een stoornis in de ventilatie-perfusieverhouding in de long. Deze stoornis is niet gerelateerd aan de toediening van de EMLA-crème en kan mogelijk veroorzaakt zijn door een viraal kleine-luchtwegprobleem en atelectase. Een thoraxfoto zou onzes inziens dan ook een heel relevante bijdrage zijn geweest aan de diagnostiek.
Voorts wekt het verbazing dat indien de werkhypothese systemische toxiciteit van een lokaal anestheticum is, er geen bloed is afgenomen voor de bepaling van de plasmaconcentraties lidocaïne en prilocaïne. Dit had de crux van deze klinische les kunnen zijn.
De uiteindelijke oorzaak van de problemen van deze patiënt zijn onzes inziens multifactorieel, met als basis een primair pulmonaal probleem. De gevolgen van de toepassing van de EMLA-crème in deze casus zijn hoogstens te kwalificeren als secundair.