Orale behandeling van onychomycose van de teennagels; vergelijking van kosteneffectiviteit van griseofulvine, itraconazol, ketoconazol en terbinafine

Tilburg, maart 1995,

Met interesse heb ik het artikel van de collegae Bergman en Rutten gelezen (1994;2346-50). Ik ben het met de auteurs eens dat het bevestigen van de diagnose en het nemen van ondersteunende maatregelen zinvol zijn bij een behandeling. De conclusie dat een succesvolle behandeling met itraconazol 1,6 maal zo duur zou zijn als die met terbinafine, verdient volgens mij nuancering. Kanttekeningen bij het onderzoek hebben vooral betrekking op tabel 1 (succespercentages van de behandeling) en tabel 2 (kans op bijwerkingen).

Het succespercentage dat voor itraconazol is weergegeven in tabel 1 is te laag. Dit heeft te maken met het volgende: in het ‘dose-finding’-onderzoek van Hay zijn verschillende doseringen itraconazol gebruikt.1 Bij 21 van de 26 patiënten (80 geïnfecteerde teennagels) is de suboptimale dagdosering van 100 mg itraconazol gebruikt. Veel effectiever is de geregistreerde dosering van 3 maanden 200 mg per dag.

Voorts vermelden de auteurs dat als maat voor een succesvolle behandeling complete mycologische genezing plus complete of bijna complete klinische genezing is genomen. Dit is inderdaad juist als het gaat om het onderzoek van Willemsen et al. (met itraconazol).2 Het percentage overgenomen uit het onderzoek van Goodfield et al. (met terbinafine) betreft echter uitsluitend de mycologische genezing.3 Het percentage klinische genezing lag daarin lager, namelijk 69. Had men uit het onderzoek van Willemsen ook uitsluitend de mycologische genezing genomen, dan was het succespercentage niet 58 maar 79 geweest.

Na behandeling met itraconazol nemen tijdens de follow-up-fase zowel de klinische als de mycologische genezing verder toe. Het tijdstip van evaluatie is dus belangrijk. In het gerefereerde onderzoek van Willemsen bedroeg de follow-up-duur 6 maanden. De patiëntengroep is ook na 9 maanden follow-up geëvalueerd (Roseeuw et al.4). Het percentage mycologische genezing bedroeg toen 86, dat is beduidend hoger dan in de tabel vermeld is.

Dat de effectiviteit van itraconazol en die van terbinafine niet significant verschillen, komt ook naar voren in een vergelijkend onderzoek dat onlangs door Arenas et al. is uitgevoerd.5 In dit onderzoek (n = 43) werden patiënten met een dermatofyteninfectie van de teennagel 3 maanden behandeld met itraconazol of terbinafine. Het percentage mycologische genezing 6 maanden na het einde van de therapie bedroeg 95,7 en 100 voor respectievelijk itraconazol en terbinafine.

Ik ben dan ook van mening dat voor de berekening van de kosteneffectiviteit uitgegaan is van een te laag succespercentage van itraconazol, hetgeen uiteraard consequenties heeft voor de kosteneffectiviteit van de behandeling.

Voor het bijwerkingenprofiel van itraconazol (tabel 2) wordt gerefereerd aan een onderzoek met 189 ernstig zieke patiënten (AIDS, maligniteit) die behandeld werden voor een systemische mycose. Van de patiënten kreeg 90% langdurig een dosis van 400 mg per dag of meer. Deze gegevens zijn zeker niet representatief voor de patiënten die behandeld worden voor een nagelmycose. Wellicht is het voor een evaluatie van de bijwerkingen van itraconazol en terbinafine beter gebruik te maken van het recente overzichtsartikel van Gupta et al.6

Maastricht, april 1995,

Een kosteneffectiviteitsonderzoek is niet eenvoudig. Dit blijkt ook in het artikel van Bergman en Rutten over de orale behandeling van onychomycose van de teennagels (1994;2346-50). De auteurs maakten deel uit van de Onychomycosis Study Group, die het materiaal verzamelde voor het multinationale kosten-baten- of effectiviteitsonderzoek, onlangs door Arikian et al. gepubliceerd.1 Gelijkenis met dat artikel is dan ook niet vreemd. De eindconclusie is in beide artikelen gelijk: terbinafine is qua kosten het effectiefst. Hoe moeilijk een objectieve vergelijking echter is, blijkt na grondige lezing van dit artikel. Ik beperk mij tot drie aspecten en tot itraconazol en terbinafine, omdat griseofulvine en ketoconazol als verouderd beschouwd mogen worden.

Dermatofyten en gisten kunnen alleen, of als menginfectie, een schimmelnagel veroorzaken. In tegenstelling tot vroegere opvattingen kunnen gisten zeer zeker de oorzaak zijn. De literatuur geeft percentages van 9,9 tot 66.23 Bij de effectiviteitsbepaling van itraconazol hebben de auteurs terecht ook de cijfers van patiënten met gist- en dermatofyteninfecties gebruikt. Helaas zijn wat betreft de behandeling met terbinafine alleen patiënten met dermatofyten onderzocht. Dit geeft voor een kosteneffectiviteitsonderzoek een onacceptabel verschil. De meeste schimmelinfecties worden immers behandeld door huisartsen, die hierbij doorgaans geen kweek inzetten. Daar het werkingsspectrum van oraal terbinafine smaller is dan dat van itraconazol, met name bij gistinfecties, heeft dit belangrijke consequenties voor de kosten per succesvolle behandeling.

De in hun tabel 2 genoemde bijwerkingen zijn niet allemaal terug te vinden in de literatuur en vormen geen afspiegeling van de beschikbare gegevens.4 Zo is hypertriglyceridemie geen bijwerking van itraconazol, terwijl het niet genoemde smaakverlies bij terbinafine wel regelmatig optreedt.4 Ook hepatitis en neutropenie, beschreven tijdens terbinafinegebruik, zijn niet vermeld.56

In het aangehaalde onderzoek naar itraconazol van Willemsen et al. gebeurt evaluatie na 9 maanden, in de onderzoeken met terbinafine van Goodfield en Van der Schroeff na 48 weken. Bekend is dat de percentages mycologische en klinische genezing toenemen tot 12 maanden. De patiënten van Willemsen et al. zijn ook na 12 maanden onderzocht.7 Het percentage patiënten met klinische en mycologische genezing was toen 86. Dit is duidelijk hoger dan de berekening in dit artikel en heeft zo dus invloed op de kosten per geslaagde behandeling.

De conclusie is dat het onderzoek van Bergman en Rutten geen zuiver beeld oplevert van de werkelijke kosteneffectiviteit doordat de invloed van gistinfecties in de terbinafinegroep niet is berekend, de evaluatie van de effectiviteit van itraconazol en terbinafine niet gelijktijdig plaatsvond en het bijwerkingenprofiel onzorgvuldig is weergegeven. Nu ook de pulstherapie voor itraconazol effectief lijkt te zijn,7 zou het resultaat van een nieuwe metanalyse wel eens anders kunnen uitvallen.

Rotterdam, april 1995,

Het doen van uitspraken op grond van metanalyse moet met voorzichtigheid geschieden omdat niet alle daarin opgenomen onderzoeken gelijk van opzet zijn geweest. Dit geldt ook voor ons kosteneffectiviteitsonderzoek. De vraag daarbij is altijd of de ongelijkheden een relevante invloed hebben op de interpretatie van de metanalyse.

Ten aanzien van de verwekker van de onychomycose merkt collega Neumann terecht op dat in de geanalyseerde onderzoeken met itraconazol wel gisten betrokken waren en in die met terbinafine niet. Hoewel gisten onychomycose kunnen veroorzaken, betreft dit voornamelijk infecties van de nagels aan de hand, die in ons onderzoek mede daarom buiten beschouwing zijn gelaten. Bij onychomycose van de teennagel komen gisten veel minder vaak voor, naar schatting in Nederland thans bij 10% van de patiënten.1-3 Hierbij is het percentage echt pathogene Candida-soorten nog kleiner.

Een ander punt is dat onlangs resistentie van Candida-soorten is beschreven tegen imidazolen.4 In het licht van de toename van ernstige systemische infecties met Candida-soorten bij immuungecompromitteerde patiënten,5 pleit dit voor een selectief gebruik van anti-Candida-middelen, analoog aan het beleid bij antibiotica.

Ten aanzien van bijwerkingen wijst Neumann erop dat inmiddels een aantal bijwerkingen is beschreven, waarmee in ons onderzoek geen rekening is gehouden. Terbinafine was op het moment van het onderzoek van Arikian et al. nog slechts vrij kort op de markt en de ervaring met gebruik van itraconazol gedurende 3 maanden was zo mogelijk nog beperkter. Neumann noemt in zijn reactie smaakverlies, hepatitis en neutropenie bij terbinafine. Dezelfde bron vermeldt echter ten aanzien van itraconazol nog urticaria, gynaecomastie en symptomatische leverafwijkingen en ook hypertriglyceridemie is beschreven.67 Voor beide produkten geldt overigens dat niet in alle gevallen een oorzakelijk verband niet gebruik van het middel vaststaat; het gaat soms slechts om enkele meldingen.

Met betrekking tot de evaluatie op termijnen van de effectiviteit wekt het commentaar de indruk dat de evaluatietermijnen in de onderzoeken uit de metanalyse verschillen ten nadele van itraconazol. De evaluatietermijn is één van de minst harde onderdelen van de metanalyse van Arikian, omdat het onderzoek van Hay et al. betreffende itraconazol zich hier niet duidelijk over uitlaat. In elk geval is meer dan de helft van de met terbinafine behandelde patiënten al na 6 maanden geëvalueerd.8 Voor de meeste met itraconazol behandelde patiënten was deze termijn langer. De verschillen in evaluatieduur leiden dus eerder tot onderschatting van het succespercentage van terbinafine dan van dat van itraconazol.